----------------------------------------------------Regolazione delle risposte allo stress

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STRESS: reazione, serie di fenomeni di adattamento metabolico di un organismo all’ambiente estreno, stress significa pressione: un organismo sottoposto a stress mette in atto tutta una serie di stimoli adattativi, o Sindrome Generale di Adattamento che si caratterizza per:

1) Reazione di Allarme, 2) Fase di resistenza, 3) Fase di esaurimento.

Dal punto di vista psichiatrico lo stress a lungo andare è responsabile della "Neuropsychiatric Syndroms", caratterizzata da iperticorticosolismo, incremento di neurotrasmettitori eccitatori.

Quadri neuropsichiatrici che derivano dalla condizione stressogena:

1) priory anxiety disorder (disordine ansiogeno)

2) depression

4) anorexia nervosa

5) obsessive - compulsive desorder

Fisiopatologia dello stress.

Il principale mecc. adattativo che l’organismo pone in atto nella 1° fase è rappresentato dall’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-sinsurrene, con increzione di ACTH e conseguente stimolazione della corteccia. Una teoria recente sostiene che una sostanza, denominata Corticotropin Releasing Factor (CRF), coordine e modula, direttamente o indirettamente tutta la risposta adattativa agli stimoli. Si tratta di un neuropeptide formato da 41 aminoacidi, descritto da un gruppo di ricercatori del Salk Institute di La Jolla in California.

Con la sintesi e la sua marcatura è stato possibile individuare la sua distribuzione nel SNC, registrandone le sue concentrazioni nelle varie aree cerebrali e stabilire che la maggiore concentrazione si riscontra nell’ipotalamo, dove ha sede il nucleo paraventricolare, i cui pericari lo secernone e lo riversano nel sistema portale.La sua presenza nel sistema limbico (amigdala, ippocampo e stria terminale) spiega i rapporti con la regolazione dei processi mnemonici e di comportamento e la regolazione del Sistema Nervoso Autonomo nello stress.

Possibili applicazioni del CRF in biologia:

a) diagnosi differenziale col Cushing, se di origine ipotalamico o ipofisario;

b) diagn. differ. col Morbo di Addison, se ipotalamico o pituitario;

c) ipotrofia della corticale del surrene;

d) disaccoppiamento tra ipotalamo ed ipofisi.

Consente, inoltre di capire la fisiologia dello stress.

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Il CRF determina sull’ipofisi un incremento della produzione di ormone ACTH, di Beta-endorfina, di ormone melanocortinico, MSH, e l’esito finale è la produzione di ormoni glicocorticoidi, con effetti perciò sul metabolismo, riproduzione, infiammazione ed immunità; interessante è sottolineare come il progesterone, il desossicorticosterone hanno una funzione inibitrice sul sistema GABAergico (la cui attivazione determina sedazione), tramite i recettori GABA A, con azione simile alle benzodiazepine; altri ormini come il deidroepiandrosterone (DHEA) hanno azione GABA-antagonista con effetto di tipo ansiogeno.

La risposta adattativa allo stress modulata dal CRF non riguarda solo la secrezione di ormoni dell’ipofisi, ma coinvolge attraverso connessione nervose dirette la maggior parte dei neutrasmettitori. Per cui la somministrazione di CRF nel cervello comporta una increzione di catecolamine e, in particolare, della noradrenalina, attraverso la stimolazione del locus coeruleus, dell’adrenalina, del glucosio e del glucagone. Anche la serotonina (5HT) partecipa alla risposta adattativa con un meccanismo analogo a quello descritto per le catecolamine, ma la sua deplezione si osserva solo dopo stimolo intenso; i rapporti con Ach sono meno intensi rispetto ad altri neurotrasmettitori. Più interessante è il rapporto con CRF e Sistema GABAergico. Infatti inizialmente vi è una liberazione dal globo pallido, poi negli stimoli cronici si ha una riduzione dei recettori del GABA (perciò ne deriva stato agitato ed ansioso) e si ha un binding del STBPS a livello del canale del Cloro. Si è pure accennato al ruolo di CRF ed oppiodi endogeni, prodotti in molte aree cerebrali dove si libera anche il peptide NPV, area preottica mediale, nucleo inferiore della stria terminale, nucleo periventricolare ipotalamico: si libera dinorfina, prodinorfina e di metenkefalina (peptidi connessi con la riduzione della percezione del dolore, della fatica, della sensazione di benessere e di energia ecc.) nel nucleo caudato e nel globo pallido. Nell’animale da esperimento il CRF causa una risposta motoria, con aumento della locomozione, mentre si riduce l’interattività sociale ed aumenta l’aggressività nel maschio e nella femmina la recettività sessuale si riduce (da sottolineare che la sessualità è funzione del sistema parasimpatico, non dell’ortosimpatico e dei neurotrasmettitori catecolaminici) . Nelle scimmie il cui SNC è più vicino all’uomo, si avranno, perciò, dopo somministrazione di CRF, un aumento della locomozione, della pressione arteriosa, dell’irrorazione muscolare, tachicardia, aumento della vocalizzazione ma col procedere della somministrazione, a dosaggi di 180 microgrammi, la scimmia perde l’atteggiamento battagliero e si ranicchia in un angolo manifestando abattimento. Il CRF è inibito dall’incremento di glucocorticoidi; si produce nei componenti parvocellulari del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo; una serie di cellule nell’ipotalamo e nel telencefalo basale ne regolano la funzione; si attiva il locus coeruleus (sistema limbico) con produzione di catecolamine; i neutrasmettitori del s. limbico attivano l’ipotalamo e producono cortisolo e adrenalina.

Fisiopatologia della risposta adattativa allo stress:

Cosa accade durante l’applicazione di uno stimolo stressogeno:

*inibizione dell’insulina ed aumento della glicemia, indispensabile per l’attività fisica e cerebrale dello stress;

*inibizione di mediatori flogistici con danno tissutale;

*inibizione della reazione immunitaria ed effetto stressante degli stessi mediatori con interevento di citochine, interleuchine, natural killer ecc.

*inibizione dell’aldosterone con eccessiva ritenzione idrica;

*inibizione dei neuropeptidi (CRF, ACTH, Betaendorfine ecc) che tenta di porre fine alla cascata neurochimica per evitare che si instauri una patologia neuropsichica;

Dopo lo stimolo stressante compare una sintomatologia con sintomi neurovegetativi: tachicardia, sudorazione, vampate calde e fredde, che può scomparire dopo qualche ora o giorno; in altri soggetti possono aversi dei flash-back. Più importatnte è la sintomatologia del maladattamento post-traumatico (cioè dopo l’evento stressante), il cui distrubo tende a persistere dopo mesi, in genere non oltre i 6 mesi.Es. donne stuprate, reduci dalla guerra, soggetti dopo il divorzio, un lutto ecc. La Sindrome detta del "BURNOUT" o della candela esaurita si manifesta in genere in manager, professionisti per i quali è necessario in dispendio notevole di energie e si caratterizza per insonnia, facile affaticabilità, depressione del tono dell’umore, ridotta capacità alle frustrazioni, abuso di farmaci. La Chronic Fatigue Syndrome è di recente individuazione ed è caratterizzata da una grave astenia, fisica e mentale, in parte di origine centrale ed in parte periferica. Interessante è sottolineare come vi sia una relazione tra sindrome da maladattamento ed abuso di sostanze psicoattive. Nell’adolescente vi è una difficoltà nel "coping" cioè l’adattamento alle nuove situzioni che si verificano nel proprio corpo durante l’adolescenza che conducono a distress e depressione; I bambini aggressivi diventano impopolari nell gruppo e ciò si accompagna ad iperattività, alla tendenza ad una caduta della stima di sè, alla depressione-isolamento ed alle condotte immature e dipendenti. In questi soggetti si avrà una riduzione dell’enzima dopamina-beta-idrossilasi, alterazioni del sistema serotoninenrgico (quindi riduzione della liberazione di serotonina e depressione), e della sensibilità alfa adrenergica.

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Ne derivano disturbo dell’adattamento a cui può conseguire una Episodio Depressivo (lieve, medio, grave), in cui oltre ad una riduzione del tono dell’umore e della capacità di concentrazione, si avrà riduzione dell’energia, neuroastenia, facile affaticamento cerebrale, mialgie, capogiri, cefalea muscolo-tensiva, disturbi del sonno. Un altro disturbo è l’anoressia nervosa, che si accompagna ad ipercolesterolemia, ipogonadismo ipotalamico, alterata secrezione di arginina-vasopressiva . L’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi rappresenta il punto di partenza di una vasta patologia della riproduzione. Il CRF presiede alla risposta biochimica centrale con liberazione di ACTH , betaendorfina, betalipoproteina, prolattina, contemporaneamente diminuisce la secrezione di GnRH e quindi di LH che stimola il testosterone (uomo) e il progesterone (femmina). Ne consegue: amenorrea nella donna, sindrome premestruale, ipercortisolemia, iperandrogenismo con incremento degli ormoni della teca ovarica.