incretine

testo..Incretine 2012, nella cura del diabete ed effetti positivi farmacologici.

Perchè questi farmaci rappresentano una innovazione rivoluzionaria nella cura del diabete?

Certamente perchè fino ad oggi si è parlato di farmaci che "controllavano" i segni del diabete, compresa l'insulinica che se faceva ben sperare nel momento iniziale delle terapia, quando si determinava la cosiddetta condizione della "luna di miele", per cui il pancreas si rinnovava nel suo vigore ormonale, successivamente si assisteva imperterriti all'esaurimento della funzione beta cellulare. Così agivano specialmente le sulfaniluree di prima e seconda generazione. Oggi un nuovo giorno nasce con l'avvento della terapia incretinica per il paziente diabetico.

Effetti delle terapie a base di incretine sui fattori di rischio cardiovascolari diversi studi indicano che il GLP-1 ha proprietà diuretiche e natriuretiche modulando lo scambiatore sodio/idrogeno a livello renale (22), un meccanismo che potrebbe servire per ridurre la pressione arteriosa. La capacità del GLP-1 di antagonizzare importanti meccanismi coinvolti nella progressione della malattia metabolica e cardiovascolare, come lo stress del reticolo endoplasmico e l'azione delle citochine, rappresenta un potenziale meccanismo protettivo in riferimento allo sviluppo delle alterazioni della parete vascolare.

Dalla saliva di questa lucertola, la soluzione al diabete oggi, Gila MonsterPeso corporeo

Gli effetti degli agonisti del recettore del GLP-1 sul peso corporeo sono ormai dimostrati in maniera inequivocabile. L'exenatide somministrata due volte al giorno induceva una riduzione del peso corporeo di 3,6 kg dopo 30 settimane in pazienti trattati con metformina e di 5,3 kg dopo 3,5 anni. La somministrazione di exenatide LAB. (long-acting release) determinava una riduzione media del peso corporeo di 3,8 kg dopo 15 settimane e 3,7 kg dopo 30 settimane. Il calo del peso corporeo con la liraglutide era variabile, oscillando da -2,8 kg dopo 26 settimane di trattamento a 2,5 kg dopo 52 settimane. Gli inibitori del DPP-4 sembrano avere un effetto neutro o di beve riduzione del peso corporeo. Modifiche del peso corporeo con il sitagliptin sono variabili, oscillando da -1,5 kg dopo 52 settimane a +1,8 kg dopo 24 settimane; con il saxagliptin si va da una riduzione media di 1,8 kg a un aumento di 0,7 kg. Due studi condotti con il vildagliptin, della durata di 24 settimane, hanno mostrato effetti variabili sul peso oscillando da una riduzione di -1,8 kg a un aumento di 1,3 kg rispetto al placebo.

Effetti sul cuore Numerosi studi sono stati effettuati per comprendere meglio la fisiopatologia cardiovascolare e hanno focalizzato la loro attenzione sul chiarimento degli effetti cardiaci del GLP-1; tali effetti sono stati valutati non solo in modelli sperimentali animali di scompenso cardiaco, ma anche in piccole coorti di pazienti diabetici e non, affetti da cardiopatia ischemica o scompenso car-diaco. In studi condotti in cani, in cui veniva sperimentalmente indotta una cardiomiopatia dilatativa, la somministrazione per 48 ore di GLP-1 ricombinante (1,5 µmol/kg/min) migliorava la contrattilità del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione. Si è osservata anche la capacità del GLP-1 di indurre l’uptake del glucosio e il consumo di ossigeno, suggerendo un'induzione della fosforilazione ossidativa. L'infusione del GLP-1 ricombinante in aggiunta alla terapia standard in pazienti con infarto acuto del miocardio determinava un miglioramento della cinetica del ventricolo sinistro e si associava a una riduzione della mortalità. Sokos et al hanno valutato la somministrazione continua di GLP-1 in pazienti con scompenso cardiaco diabetici e non: il GLP-1 somministrato in maniera continua sottocute in 12 pazienti con classe NYHA11/IV per 5 settimane migliorava la qualità della vita e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in entrambi i gruppi.

Sia il GLP-1 sia i suoi analoghi hanno mostrato effetti cardioprotettivi. L'effetto cardioprotettivo dell'exendin-4 sul danno da ischemia/riperfusione, mediato dall'inibizione dell’apoptosi, è stato ben docu-mentato in modelli sperimentali animali in cui Fexen-din-4 riduceva l'area infartuata. In maiali in cui veniva indotto un danno ischemico Fexendin-4, somministrata 5 minuti prima e 48 ore dopo l'iniezione della riperfusione, determinava una significativa diminuzione dell'area infartuata, un incremento dei livelli circolanti di insulina, un miglioramento della funzione cardiaca misurata mediante ecocardiografia, un aumento dell'espressione di proteine cardioprotettrici e la riduzione dei livelli della caspasi-3. Anche la liraglutide ha mostrato di ridurre l'area infartuata e di allungare la sopravvivenza in modelli sperimentali murini di cardiopatia ischemica diabetica e non. La Iiraglutide induceva l'espressione di un profilo genico e proteico di tipo cardioprotettivo e questo era dipendente dalla presenza di un recettore funzionale del GLP-1.

Studi recenti hanno dimostrato che anche gli inibitori della DPP-4 svolgono un ruolo favorevole in presenza di infarto del miocardio. Sauve et al. hanno esaminato le conseguenze cardiovascolari della cardiopatia ischemica in topi con delezione del gene che codifica per la DPP-4 ovvero trattati con sitagliptin. I cuori di questi topi mostravano un incremento dell'espressione basale di geni e proteine ad azione cardioprotettiva in presenza di una morfologia e una funzione cardiaca normale. Gli effetti di sitagliptin sul miocardio ischemico sembrerebbero essere indiretti, dato che sitagliptin non migliorava la ripresa funzionale in cuori ischemie! murini studiati ex vivo. Gli effetti di sitagliptin sull'emodinamica in pazienti con cardiopatìa ischemica sono stati esaminati in 14 pazienti con malattia coronarica stabile sottoposti a ecocardiogramma da stress con dobutamina: ì soggetti trattati con sitagliptin mostravano un aumento significativo delia frazione dì eiezione e un miglioramento della cinetica del ventricolo sinistro anche a livello dei segmenti ischemici.