FISIOLOGIA

Le ghiandole surrenali si trovano al polo superiore di ciascun rene e si compongono di due regioni distinte:

-la corticale

-la midollare.

La corteccia surrenalica consiste, a sua volta, di tre zone anatomiche:

la zona glomerulare, la più ester­na, che secerne l'aldosterone, ormone mineralcorticoide;

la zona fascicolata, intermedia, che secerne cortisolo;

la zona reticolare, la più interna, che secerne gli androgeni surrenalici.

 particolare avremo che:

Zona glomerulare, è costituita da cellule parenchimali che sintetizzano e secernono ormoni mineralcorticoidi per il mantenimento dell'equilibrio idrico

La zona glomerulare deve il suo nome alla particolare organizzazione del tessuto ghiandolare in cordoni cellulari avvolti su se stessi a formare strutture arrotondate ("glomeruli"). Essa produce mineralcorticoidi, in particolare aldosterone, che aumenta il riassorbimento di sodio nel tubulo distale e nel dotto collettore; inoltre aumenta l'eliminazione di potassio ed idrogenioni. In conseguenza al riassorbimento di sodio si ha un aumento del volume ematico circolante con innalzamento della pressione arteriosa.

.Zona fascicolata, invece, sintetizza e secerne i glucocorticoidi e controlla il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine)

La zona fascicolata è lo strato intermedio tra gli strati della corteccia surrenale, posto tra la zona glomerulare e la zona reticolata. Si occupa di sintetizzare e secernere i glucocorticoidi e una piccola quantità di androgeni (deidroepiandrosterone o DHEAS). Il tumore della zona fascicolata può portare ad un'ipersecrezione primaria della corteccia surrenale.

Zona reticolata (produce gli ormoni sessuali come androgeni, estrogeni e progesterone).

La midollare del surrene, che si trova al centro della ghiandola, è, dal punto di vista funzionale, collegata al siste­ma nervoso simpatico e secerne le catecolamine, epinefrina e norepinefrina, in risposta agli stress. La sintesi di tutti gli ormoni steroidei origina dal colesterolo ed è catalizzata da una serie di reazioni enzimatiche re­golate. I glucocorticoidi influenzano i processi metabolici, la funzione cardiovascolare, il comportamento e la risposta infiammatoria/immunitaria. Il cortisolo, il glucocorticoide naturale umano, è secreto dai surreni in risposta alla stimolazione ormonale ultradiana, circadiana e indotta da stress, mediata dall'ormone adrenocorticotropo (adrenocorticotropic hormone, ACTH). Il cortisolo plasmatico presenta un ritmo circadiano ben marcato, con concen-trazioni più alte al mattino. L'ACTH, un neuropeptide di 39 aminoacidi, è parte di un precursore molecolare, la pro-opio-melanocortina (POMC), che contiene anche la (beta-endorfina, la beta-lipotropina, il peptide simil-corticotropina del lobo in­termedio (corticotropin-like intermediate-lobe peptide, CLIP) e diversi ormoni melanocito-stimolanti (melanocyte-stimulating hormones, MSH). La secrezione di ACTH da parte dell'ipofisi è regolata soprattutto da due polipeptidi ipotalamici: l'ormone di rilascio della corticotropina (corti-cotropin-releasing hormone, CRH), un polipeptide di 41 aminoacidi, e la vasopressina, un decapeptide. I glucocorti­coidi esercitano un feedback negativo sulla secrezione di CRH e ACTH. L'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) interagisce ed in­fluenza la funzione riproduttiva, la crescita e la funzione ti­roidea a vari livelli, con partecipazione maggiore dei gluco­corticoidi a tutti i livelli.



Azioni dei glucocorticoidi
Mantengono l'omeostasi metabolica

Regolano la glicemia, hanno effetti permissivi sulla gluconeogenesi (cfr glucidi), aumentano la sintesi di glicogeno, inducono un aumento dei livelli di insulina, hanno effetti permissivi sugli ormoni lipolitici, aumentano il catabolismo, riducono l'anabolismo (tranne quello dei grassi), inibiscono l'asse dell'ormone della crescita, inibiscono l'asse riproduttivo e presentano anche attività mineralcorticoide del cortisolo.

Influenzano i tessuti connettivi

Causano la perdita di collagene e di tessuto connettivo

Influenzano l'omeostasi del calcio

Stimolano gli osteoclasti, inibiscono gli osteoblasti, riducono l'assorbimento intestinale di calcio, stimolano il rilascio di ormone paratiroideo, aumentano l'escrezione urinaria di calcio, riducono il riassorbimento dei fosfati

Mantengono la funzione cardiovascolare

Aumentano la gittata cardiaca, aumentano il tono vascolare, hanno effetti permissivi sugli ormoni pressori, aumentano la ritenzione di sodio

Influenzano il comportamento e la funzione cognitiva

Influenzano il sistema immunitario

Aumentano la concentrazione intravascolare di leucociti, riducono la migrazione delle cellule infiammatorie verso i siti di danno, sopprimono il sistema immunitario (timolisi, soppressione delle citochine, dei prostanoidi, delle chinine, della serotonina, dell'istamina, della collagenasi e dell'attivatore del plasminaogeno).



Il sistema renina-angiotensina-aldosterone costituisce il più importante fattore di controllo della secrezione di aldosterone. Le cellule juxtaglomerulari del rene secernono renina in risposta al decremento del volume circolante e/o alla riduzione della pressione di perfusione renale. La renina è l'enzima velocità-limitante che scinde l'angiotensinogeno di 60 kDa, sintetizzato dal fegato, nel decapeptide bioinattivo angiotensina I. Questa viene rapidamente convertita nell'octapeptide angiotensina II mediante l'enzima di conversione dell'angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE) nei polmoni e in altri tessuti. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore e stimola anche la produzione di aldosterone, ma non quella di cortisolo. È il regolatore predominante della secrezione di aldosterone, ma questa viene influenzata anche dal potassio plasmatico, dall'equilibrio sodico e dall'ACTH. L'ACTH media probabilmente il ritmo circadiano dell'aldosterone, determi­nandone i picchi di concentrazione mattutini. L'aldosterone si lega ai recettori mineralcorticoidi di tipo I, mentre il cortisolo si lega ai recettori glucocorticoidi di tipo II. Il legame dell'aldosterone ai recettori mineralcorticoidi del citosol renale induce l'efflusso di Na+ nel liquido extracellulare e la secrezione di K+ e H+ attraverso la pompa sodio-potassio. Il conseguente incre­mento del sodio e il decremento del potassio plasmatico indu­cono un meccanismo di feedback per sopprimere la secrezione di renina e, conseguentemente, quella di aldosterone. Circa il 5% del cortisolo e il 40% dell'aldosterone sono sotto forma non legata. Il resto è legato alla globulina legan­te i corticosteroidi e all'albumina.

Gli androgeni surrenalici comprendono il deidroepiandrosterone (DHEA), la sua forma solfata (DHEAS) e l'androstenedione. Questi vengono sintetizzati nella zona reticolare sot­to l'influenza dell'ACTH e di altri fattori stimolanti gli an­drogeni surrenalici. Sebbene gli androgeni surrenalici possie­dano una minima attività androgenica intrinseca, contribui­scono all'androgenicità mediante la propria conversione peri­ferica in testosterone e diidrotestosterone. Nei maschi adulti, un eccesso di androgeni surrenalici non ha conseguenze cliniche; nelle femmine, invece, la conversione periferica di eccessive quantità di androgeni surrenalici determina acne, irsutismo e virilizzazione. A causa della produzione gonadica di androgeni ed estrogeni e della secrezione di norepinefrina da parte dei gangli simpatici, la carenza di androgeni e di ca­tecolamine surrenaliche non è clinicamente evidente.

.Sindromi da ipofunzione corticosurrenalica

Disordini surrenalici primitivi

Deficit combinato di glucocorticoidi e mineralcorticoidi



Autoimmune
Malattia isolata autoimmune (malattia di Addison)

Sindrome poliendocrina di tipo I

Sindrome poliendocrina di tipo II

Da infezioni
Tubercolosi

Micosi

Citomegalovirus

HIV
.

Vascolare

Emorragia surrenalica bilaterale

Sepsi

Coagulopatia

Trombosi/embolia

Infarto surrenalico

Da infiltrazione
Carcinoma/linfoma metastatico

Sarcoidosi

Amiloidosi

Emocromatosi

Congenito
Iperplasia surrenalica congenita

Deficit di 21 a-idrossilasi

Deficit di 3beta-olo-deidrogenasi

Deficit di 20,22-desmolasi

Insensibilità surrenalica all'ACTH

Ipoplasia surrenalica congenita

Adrenoleucodistrofia

Adrenomieloneuropatia
.

Iatrogeno
Surrenalectomia bilaterale

Farmaci: metirapone, aminoglutetimide, trilostano, chetoconazolo, o,p '-DDD, RU 486

Deficit isolato di mineralcorticoidi

Deficit di corticosterone-metilossidasi

Difetto isolato della zona glomerulosa

Terapia eparinica

Malattie critiche

Inibitori dell'enzima di conversione

Disordini surrenalici secondari

Insufficienza surrenalica secondaria

Disfunzione ipotalamico-ipofisaria

Glucocorticoidi esogeni

Da rimozione di un tumore ACTH-secernente

Ipoaldosteronismo iporeninemico
Nefropatia diabetica

Malattie tubulointerstiziali

Uropatia ostruttiva

Neuropatia autonoma

Farmaci anti-infiammatori non steroidei

Farmaci Beta-adrenergici
.



L'insufficienza glucocorticoide può essere primaria, con­scguentemente alla distruzione o alla disfunzione della corteccia surrenalica, oppure secondaria, causata dall'iposecre­zione di ACTH. La distruzione autoimmunitaria dei surreni (malattia di Addison) è la causa più comune di insufficienza surrenalica primaria nel mondo industrializzato, essendo responsabile di circa il 65% dei casi. In tale condizione sono deficitarie sia la secrezione di glucocorticoidi che la secrezione di mineralcorticoidi; se non viene trattata, è solitamente fatale. La funzione della midollare del surrene viene solitamente risparmiata. Circa il 10% dei pazienti con morbo di Addison presenta anticorpi anti-surrene. In passato, la tubercolosi costituiva la causa più comune di insufficienza surrenalica, ma nel mondo industrializzato la sua incidenza è andata diminuendo dagli anni '60 e attualmente è responsabile di circa il 15-20% dei casi. Surreni cal­cificati possono essere osservati nel 50% dei casi di insufficienza surrenalica tubercolare. Le infezioni micotiche e da citomegalovirus, le infiltrazioni metastatiche dei surreni, la sarcoidosi, l'amiloidosi, l'emocromatosi, i danni traumatici a carico di entrambi i surreni, l'emorragia surrenalica bilate­rale e la sepsi (solitamente la meningococcemia) rappresen­tano cause meno frequenti di insufficienza surrenalica. I pazienti con infezione da HIV spesso hanno una ridotta riserva surrenalica in assenza di un'insufficienza surrenalica manifesta. Le cause congenite di disfunzione surrenalica comprendono l'iperplasia surrenalica congenita, l'insensibilità surrenalica all'ACTH, l'ipoplasia surrenalica congenita e due disordini demielinizzanti del metabolismo lipidico: l'adrenoleucodistrofia e l'adrenomieloneuropatia. Le cause iatrogene di insufficienza surrenalica comprendono la surrenalectomia bilaterale, gli agenti che inibiscono la biosintesi del cortisolo (metirapone, aminoglutetimide, trilostano, chetoconazolo), i farmaci adrenolitici (o,p'-DDD) e l'antagonista dei glucocorticoidi RU 486.



La malattia di Addison può far parte di due distinte sindromi polighiandolari autoimmuni. La sindrome poliendocrina di tipo I, chiamata anche distrofia ectodermica-poliendocrina-candidiasi autoimmune (autoimmune polyendocrine-candidias-ectodermal dystrophy, APECED) o sindrome da insufficienza polighiandolare autoimmune, è caratterizzata dalla triade ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica e candidiasi mucocutanea. Altre manifestazioni meno comuni comprendono l'ipotiroidismo, l'insufficienza gonadica, il malassorbimento gastrointestinale, il diabete mellito insulino-dipendente, l'alopecia arcata e totale, l'anemia pernicio­sa, la vitiligine, l'epatite cronica attiva, la cheratopatia, l'i­poplasia dello smalto dentale e delle unghie, l'ipofisite, l'insufficienza splenica e la colelitiasi. Questa sindrome si presenta nei bambini. La sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II, chiamata anche sindrome di Schmidt, è caratterizzata dal morbo di Addison, dalla tireopatia autoimmune (malattia di Graves o tiroidite di Hashimoto) e dal diabete mellito insulino-dipendente. Altre patologie associate meno fre­quenti comprendono l'anemia perniciosa, la vitiligine, l'insufficienza gonadica, l'ipofisite, la malattia celiaca, la miastenia grave, la cirrosi biliare primitiva, la sindrome di Sjògren, il lupus eritematoso e il morbo di Parkinson. Questa sindrome si presenta solitamente negli adulti.



Sintomi.

L'insufficienza surrenalica esordisce solitamente con perdita di peso, astenia ingravescente, vomito, diarrea o anoressia e desiderio di sale. Possono essere presenti anche dolore muscolare, articolare e addominale e vertigini posturali. Spesso compaiono segni di iperpigmentazione (sulle superfici estensorie, sulle pieghe palmari e sulla mucosa orale) come risultato dell'aumentata produzione ipofisaria di ACTH o di altri peptidi correlati alla POMC. Le anomalie di laborato­rio possono comprendere l'iponatremia e l'iperkaliemia, una lieve acidosi metabolica, l'iperazotemia, l'ipercalcemia, l'anemia, la linfocitosi e l'eosinofilia. Si può riscontrare anche ipoglicemia, specialmente nei bambini.

L'insufficienza surrenalica acuta rappresenta un'emer­genza medica e non si dovrebbe ritardare il trattamento in at­tesa dei risultati di laboratorio. In un paziente seriamente am­malato con ipotensione posturale ed ipovolemia si dovrebbe effettuare un prelievo di sangue per la valutazione del cortisolo, dell'ACTH e della renina plasmatica; quindi, bisogne­rebbe instaurare immediatamente il trattamento con un bolo endovena di 100 mg di idrocortisone e la somministrazione parenterale di soluzioni saline isotoniche. Un livello di cortisolo plasmatico superiore a 18 mg/dl consente di escludere la diagnosi di crisi surrenalica, mentre un valore inferiore a 18 mg/dl associato a shock può essere indicativo di insufficienza surrenalica. Nel caso di un paziente con sintomi cronici bisognerebbe effettuare un test ad un'ora con la cosintropina. In questa prova si somministrano 0,25 mg di ACTH [ 1 -24] (cosintropina) per via endovenosa, quindi si valuta il cortisolo plasmatico a O, 30 e 60 minuti. Una risposta normale con­siste in un livello plasmatico di collisolo superiore a 18 mg/dl in qualsiasi momento della prova. Un paziente con un cortisolo plasmatico basale del mattino inferiore a 12 mg/dl e una concentrazione di cortisolo dopo stimolo inferiore a 18 mg/dl presenta probabilmente una franca insufficienza surrenalica e dovrebbe essere trattato in modo adeguato. Livelli plasma­tici basali di cortisolo compresi tra 10 e 18 mg/dl sono pro­babilmente indicativi di una ridotta riserva surrenalica e del­la necessità di ricorrere a una terapia sostitutiva di cortisolo in condizioni di stress.



Una volta posta la diagnosi di insufficienza surrenalica, è necessario distinguere tra forma primaria e forma seconda­ria. Quest'ultima consegue a una inadeguata stimolazione della corteccia surrenalica da parte dell'ACTH. Ciò può avvenire in relazione a lesioni localizzate ovunque lungo l'asse ipotalamico-ipofisario, o come sequela di una prolungata soppressione dell'asse HPA da parte di glucocorticoidi esogeni. L'insufficienza surrenalica secondaria si presenta con manifestazioni simili a quelle dell'insufficienza surrenalica primaria con alcune importanti differenze: poiché l'ACTH e gli altri peptidi correlati alla POMC sono ridotti nell'insufficienza surrenalica secondaria, l'iperpigmentazione non è presente. Inoltre, essendo normali i livelli di mineralcorticoidi, i sintomi riferibili al desiderio di sale, come pure le ano

malie di laboratorio rappresentate da un'iperkaliemia e dall'acidosi metabolica, non sono presenti. Comunque, spesso si riscontra iponatremia, in relazione all'inappropriata secre­zione di ADH che accompagna la carenza di glucocorticoidi, con conseguente alterata escrezione di liquidi. Poiché la se­crezione di corticotropina è la più preservata tra tutti gli or­moni ipofisari, un paziente affetto da insufficienza surrenali­ca secondaria dovuta a una lesione ipofisaria generalmente presenta i sintomi concomitanti e/o le anomalie di laborato­rio indicative di ipotiroidismo, ipogonadismo o deficit di or­mone della crescita. Per distinguere l'insufficienza surrenalica primaria da quella secondaria vanno valutati l'ACTH pla-smatico basale del mattino e la renina plasmatica dopo sta­zione eretta (2 ore). Concentrazioni di ACTH plasmatico su­periori a 20 pg/ml (i valori normali sono compresi tra 5 e 30 pg/ml) sono indicative di insufficienza surrenalica primaria, mentre un valore inferiore a 20 pg/ml rappresenta probabil­mente un'insufficienza surrenalica secondaria. Un livello plasmatico di renina valutato in posizione eretta superiore a 3/ng/ml/h è indicativo di insufficienza surrenalica primitiva, mentre un valore inferiore a 3 ng/ml/h rappresenta probabil­mente un'insufficienza surrenalica secondaria. Il test alla cosintropina a un'ora è soppresso sia nell'insufficienza surrenalica secondaria che in quella primaria. L'insufficienza surrenalica secondaria si verifica comune­mente dopo la sospensione di una terapia glucocorticoide di lunga durata. Quando è necessario un trattamento prolungato con glucocorticoidi, la somministrazione a giorni alterni de­termina una minore soppressione dell'asse HPA rispetto alla somministrazione giornaliera. La storia naturale della remis­sione dalla soppressione surrenalica iatrogena comprende, se­quenzialmente, un graduale incremento dei livelli di ACTH, seguito dalla normalizzazione dei livelli di cortisolo plasmatico e, quindi, dalla normalizzazione della risposta del cortisolo all'ACTH. Il completo recupero della funzionalità dell'asse HPA può richiedere un anno; la tappa che limita la velocità sembra essere la ripresa dei neuroni secernenti CRH.



Trattamento

Dopo la stabilizzazione dell'insufficienza surrenalica acuta, i pazienti affetti da malattia di Addison necessitano di una terapia sostitutiva sia di glucocorticoidi che di mineral­corticoidi per tutta la vita. Sfortunatamente, molti medici tendono a trattare i propri pazienti con un eccesso di gluco­corticoidi e a sottostimare la terapia con mineralcorticoidi. Poiché l'eccessiva somministrazione di glucocorticoidi de­termina un insidioso incremento ponderale e l'osteoporosi, si raccomanda di somministrare la minima dose tollerata di cortisolo senza incorrere nei sintomi da carenza di glucocor­ticoidi (solitamente dolori articolari). Viene raccomandato un regime iniziale di 15-20 mg di idrocortisone al mattino e di 5 mg alle ore 4 del pomeriggio, che mima la dose fisiolo­gica. Mentre la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è ab­bastanza uniforme nella maggior parte dei pazienti, la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi varia enormemente. La do­se iniziale di fludrocortisone, mineralcorticoide di sintesi, dovrebbe essere di 100 (microg/die e dovrebbe essere aggiustata al fine di mantenere la renina plasmatica in posizione eretta tra 1 e 3 ng/ml/h. I pazienti sottoposti a stress (es. interventi) dovrebbero ricevere un dosaggio di idrocortisone tra 150-300 mg/die.




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