Azioni di questo  nuovo farmaco che blocca la renina  

Aliskiren si lega alla tasca idrofobica S1-S3 presente nella molecola della renina mediante legami a idrogeno sia del gruppo idrossilico centrale che della funzione aminica ai residui catalitici Asp32 e Asp215, bloccando la scissione dell’angiotensino- geno ad angiotensina I .

Farmacocinetica proporzionale alla dose

L’emivita prolungata di aliskiren (>24 ore) lo rende ideale alla monosomministrazione giornaliera; in seguito a monosomministrazione, lo steady state viene raggiunto entro 5-7 giorni . tmax di circa 1-3 ore. La biodisponibilità orale di aliskiren è del 2,6%

Aliskiren si distribuisce in modo uniforme a livello sistemico con un volume medio di distribuzione allo steady state di circa 135 litri

Legame alle proteine plasmatiche moderato (47-51%) e indipendente dalla concentrazione

L’1,4% circa della dose orale totale viene metabolizzato (via CYP 3A4)

Eliminato principalmente nelle feci come farmaco immodificato

Lo 0,6% della dose si ritrova nelle urine

Il rapporto di estrazione epatica è del 10% circa

Dopo somministrazione di una singola dose a soggetti con funzionalità renale compromessa, l’AUC e la Cmax allo steady state sono risultate da 0,8 a 2 volte quelle di soggetti sani. Le variazioni osservate non sono comunque correlate alla gravità dell’insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale è comunque necessaria cautela

La farmacocinetica di aliskiren non è risultata significativamente modificata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di aliskiren nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave.

La renina ha effetti tessutali paracrini e autocrini, che stanno alla base della comparsa e della progressione del danno d’organo, si esplicano a seguito della generazione locale degli effettori del RAS. Tale azione si espleta attraverso la fissazione alle cellule degli organi effettori della renina circolante, prodotta a livello renale.

Razionale circa l’impiego di aliskiren

La renina è anche responsabile di effetti avversi.

La renina è responsabile dell’attivazione patologica del sistema che contribuisce allo sviluppo del danno

Aliskiren: interazioni farmacologiche

•              Aliskiren non presenta interazioni clinicamente rilevanti con:warfarin

•              lovastatina

•              atenololo

•              celecoxib

•              cimetidina

•              digossina

•              idroclorotiazide

•              amlodipina

•              valsartan

•              ramipril

Aliskiren: interazioni farmacologiche con ciclosporina

Un’interazione clinicamente significativa è stata osservata in caso di somministrazione associata di aliskiren con ciclosporina

L’AUC di aliskiren è risultata incrementata di 3-4 volte dopo somministrazione orale concomitante di aliskiren 75 mg e ciclosporina 200 mg

Sulla base di queste osservazioni la somministrazione congiunta di aliskiren e ciclosporina non è raccomandata

Perché è importante la PRA , cioè la concentrazione plasmatica della renina?

                Negli anni ‘70, la PRA è stata identificata come un potenziale fattore di rischio per eventi cardiaci e stroke nei pazienti ipertesi. Più recentemente, alcuni studi hanno evidenziato un’associazione tra la PRA e:

•              infarto del miocardio (MI)

•              insufficienza cardiaca,

•               ipertrofia ventricolare sinistra (LVH)

•                funzionalità renale alterata

•      sviluppo di ipertensione nei soggetti obesi11

                Studi sull’animale hanno mostrato una correlazione tra riduzione della PRA e riduzione del danno d’organo. Nell’uomo, non è noto se riduzioni della PRA siano in grado di indurre in maniera indipendente e diretta riduzioni del danno d’organo.

                (cfr i seguenti studi Brunner et al. New Engl J Med 1972;286:441–9; 2Alderman et al. New Engl J Med 1991;324:1098–104; 3Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; 4Francis et al. Circulation 1993;87:VI40–8;5Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; 6Muscholl et al. Am Heart J 1998;135:58–66; 7Aronow et al. Am J Cardiol 1997;79:1543–5; 8Malmqvist et al. J Intern Med 2002;252:430–9;9Baldoncini et al. Kidney Int 1999;56:1499–504; 10Yeyati et al. Am J Nephrol 1996;16:471–7; 11Licata et al. J Hypertens 1995;13:611–18; 12Volpe et al. Hypertension 1990;15:318–26)

Diversi studi clinici di ampie dimensioni hanno valutato la correlazione tra la PRA e gli eventi Cardio V ascolari

Oggi

1997: Alderman MH, et al. –pazienti≥ 55 anni con ipertensione - ↑ PRA associata ad ↑ MI

1994: Rouleau JL, et al. – SAVE: pazienti post-MI - ↑ PRA associato a grave CHF, mortalità CV ed eventi combinati CV

2004: Latini R, et al. – Val-HeFT: pazienti con CHF - ↑ PRA associata ad ↑ morbidità e mortalità CV

2008: Vergaro G, et al. –pazienticon CHF - ↑ PRA associata ad ↑ incidenza di eventi CV

2009: Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: pazienti con CAD - ↑ PRA associata ad ↑ incidenza di eventi CV

CAD = Malattia coronarica CHF = Insufficienza cardiaca congestizia MI = Infarto del miocardio

 .

Uno studio interessante è quello sui soggetti diabetici ed ipertesi con aliskiren e ramipril, dove è stato dimostrato che aliskiren e ramiprila . E da solo il farmaco è superiore rispetto a ramiprilato. Percentuali di responder in associazione sono stati 74,1% ed in monoterapia 73,1% rispetto a monoterapia con  solo ramiprilato.

Disegno dello studio: studio randomizzato, in doppio cieco, con titolazione del dosaggio

Pazienti: 837 pazienti con ipertensione da lieve a moderata e diabete

Criteri di inclusione: PAD media in posizione seduta ≥ 95 mm Hg e <110 mm Hg alla randomizzazione; diagnosi documentata di diabete mellito di tipo 1 o 2

Obiettivo primario: valutare l’effetto sulla PAD media in posizione seduta dell’associazione aliskiren/ramipril 300/10 mg in monosommistrazione giornaliera, rispetto alle monoterapie, e della monoterapia con aliskiren 300 mg rispetto alla monoterapia con ramipril 10 mg

Obiettivi secondari: effetto dei trattamenti sulla PAD e PAS medie in posizione seduta; valutazione delle percentuali di responder alla settimana 8; ABPM delle 24 ore; sicurezza e tollerabilità

 Uresin et al, JRAAS 2007

Un altro studio ha confrontato  la terapia di associazione aliskiren/losartan 300/100 mg ed ha determinato una riduzione dell’IMVS tendenzialmente maggiore rispetto alle monoterapie, differenza che tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica verosimilmente per il numero ridotto di pazienti e la brevità del trattamento

Per contro.

Ipertensione: dubbi sull’efficacia e sulla sicurezza di Aliskiren, il primo inibitore della renina

Una revisione di studi clinici, che ha coinvolto più di 5000 pazienti, e che ha valutato Aliskiren ( Rasilez / Tekturna ) nel trattamento dell’ipertensione, ha evidenziato che Aliskiren non è più efficace di altri farmaci antipertensivi, come gli Ace inibitori, i bloccanti il recettore dell’angiotensina ( detti anche sartani ), o i diuretici.

Sebbene Aliskiren abbassi la pressione sanguina in misura maggiore quando è associato ad un Ace inibitore, un sartano o a un diuretico, la pressione sanguigna non è risultata mai controllata in più del 50% dei pazienti.

La limitata efficacia di Aliskiren sia in monoterapia che in combinazione, può essere ascritta all’inattesa, forte stimolazione della secrezione della renina da parte dei reni.

La concentrazione plasmatica della renina aumenta di 2 o più volte quando Aliskiren è associato ad un Ace inibitore o ad un antagonista del recettore dell’angiotensina.

Con l’impiego di Aliskiren è stato osservato un aumento reattivo della renina, che è risultato più marcato quando sono stati somministrati i più alti dosaggi del farmaco, o quando ad Aliskiren è stato aggiunto un altro farmaco del sistema anti-renina o un diuretico.

Il ruolo di Aliskiren nella terapia antipertensiva non è ben definito. Poiché Aliskiren può causare aumenti della pressione sanguigna in alcuni pazienti, il farmaco dovrebbe essere impiegato solo nei pazienti con ipertensione mediata dalla renina, che presentano eventi avversi con gli Ace inibitori, i sartani o i beta-bloccanti, o che non rispondono alla terapia con questi farmaci.

 Sealey JE, Laragh JH, Am J Hypertens 2007; 20: 587-597




Associare Aliskiren ad un sartano può essere pericoloso

L’associazione di due farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina produce una riduzione della pressione sanguigna superiore a quella ottenuta dai singoli farmaci.

Uno studio, coordinato da Suzanne Oparil dell’University of Alabama a Birmingham negli Stati Uniti, ha valutato l’associazione tra un inibitore diretto della renina, Aliskiren ( Rasilez, Tekturna ), ed un antagonista del recettore dell’angiotensina II, Valsartan ( Diovan, Tareg ), nei pazienti con ipertensione.
La terapia di combinazione è stata confrontata con il trattamento con i singoli farmaci, Aliskiren e Valsartan, oppure con il placebo.

Allo studio, in doppio cieco, hanno preso parte 1797 pazienti con ipertensione ( pressione diastolica media da seduto 95-109 mmHg ).
Quasi il 60% dei pazienti soffriva di ipertensione allo stadio 2, e quasi la metà era obesa.

Tra i pazienti, 437 sono stati assegnati casualmente ad Aliskiren 150 mg 1 volta die, 455 al Valsartan 160 mg 1 volta die, 446 la combinazione di Aliskiren e Valsartan 1 volta die agli stessi dosaggi, e 459 a placebo, per 4 settimane.
Successivamente, i dosaggi sono stati raddoppiati alla dose massima raccomandata, e lo studio è proseguito per altre 4 settimane.

Un totale di 196 pazienti ( 11% ) ha interrotto prematuramente lo studio ( 63 nel gruppo placebo, 53 nel gruppo Aliskiren, 43 nel gruppo Valsartan e 37 nel gruppo Aliskiren-Valsartan, principalmente per la mancanza di effetto terapeutico.

Potassio ed aliskiren.

In un editoriale Willem H Birkenhager dell’Erasmus University a Rotterdam in Olanda, e Yan A Staessen dell’University of Leuven in Belgio hanno ammonito che i pazienti con aumento transitorio di potassio plasmatico superiore a 5.5 mmol/l possono essere a rischio di iperkaliemia.

Gli alti livelli di potassiemia possono essere associati a gravi complicanze ( paralisi, aritmie ed arresto cardiaco ), spesso non individuabili e con pochi sintomi prima dell’arresto cardiaco.

Fonte: The Lancet, 2007