Artrite reumatoide - evidenze cliniche

Artrite reumatoide: evidenze su cure e farmaci

Trattamento non farmacologico

 

Cfr anche:  artrite reumatoide cura

Si tratta di una patologia con  tendenza a manifestarsi nel tempo, determinando infiammazione delle articolazioni,per esempio alle mani, alla spalla, ecc., determinando una limitazione funzionale articolare, oltre che delle possibilità terapeutiche, dei loro limiti e degli eventuali effetti collaterali. Leggiamo appresso, specchiamoci nelle linee guida ministeriali, e cerchiamo di capire quali farmaci impiegare alla luce delle evidenze in clinica e quali effetti collaterali essi determinino, per bilanciare benefici ed effetti deleteri della cura stessa, sempre in concertazione col vostro medico curante e gli specialisti che vi seguono (Fisioterapista, Ortopedico, etc.) in un percorso pre-programmato, coordinato dal Reumatologo.

Trattamento farmacologico

 

Consiste essenzialmente nella combinazione di :
· farmaci anti-infammatori non steroidei (FANS),
· DMARDs e cortisone.
Artrite reumatoide. Quando iniziare la cura?
 Prove limitate da studi randomizzati indicano che nei soggetti con artrite reumatoide il trattamento con farmaci attivi dovrebbe iniziare nelle prime fasi della malattia.
EFFETTI POSITIVI. Non abbiamo trovato revisioni sistematiche ma 4 studi randomizzati. Il primo (238 soggetti con diagnosi recente di artrite reumatoide) ha confrontato il trattamento precoce con farmaci attivi (durante il primo anno dall'esordio della sintomatologia) con l'inizio ritardato della terapia. I soggetti trattati precocemente dopo 12 mesi presentavano risultati significativamente migliori in termini di funzionalità, dolore, infiammazione articolare e VES. Non si sono osservate differenze nella progressione radiologica. Il secondo studio (137 soggetti) ha valutato un trattamento precoce con auranofin (componente dell’oro) rispetto a placebo per 2 anni, seguito da un trattamento con un altro farmaco attivo per altri 3 anni.I soggetti trattati con auranofin avevano esiti migliori dopo 5 anni di follow up, ma l'analisi comprendeva solo 75 dei 137 soggetti reclutati inizialmente. Un terzo studio prospettico con follow up di 3 anni di uno studio randomizzato (119 soggetti con malattia all'esordio) di confronto tra idrossiclorochina (antimalarico) e placebo ha trovato che un ritardo di 9 mesi nel trattamento con un qualsiasi farmaco attivo aveva effetti negativi in termini di intensità del dolore e benessere globale del paziente. Il quarto studio, su 38 soggetti con malattia iniziale (<1 anno), ha confrontato minociclina (antibiotico) e placebo. Tutti i partecipanti hanno iniziato una terapia con farmaci attivi alla fine dei 3 mesi dello studio. Dopo 4 anni di follow up 8 soggetti che avevano assunto minociclina erano in remissione, rispetto a un soggetto del gruppo di controllo (P=0,02, limiti di confidenza non riportati). Anche il fabbisogno di farmaci attivi era ridotto nei soggetti trattati precocemente con minociclina.
 

cfr L'artrite reumatoide

Le artriti infettive


EFFETTI NEGATIVI
Si teme che i pazienti con infiammazione attiva non trattata possano sviluppare lesioni irreversibili.
COMMENTO
Circa il 10% dei soggetti con artrite reumatoide ha una malattia breve, che si risolve e rimane per lungo tempo quiescente. Un trattamento precoce potrebbe esporre questa categoria di pazienti a effetti avversi senza una reale necessità. L'introduzione precoce dei farmaci attivi richiede una diagnosi accurata di artrite reumatoide
 
Metrotrexate
Una revisione sistematica ha trovato che il metotrexato è più efficace del placebo nel ridurre l'infiammazione articolare e la progressione radiologica e nel migliorare lo stato di funzionalità nei soggetti con artrite reumatoide. Una revisione sistematica non ha rilevato chiare differenze tra metotrexato e altri farmaci attivi, mentre un'altra revisione sistematica di studi randomizzati e osservazionali ha riportato che i pazienti hanno maggiori probabilità di continuare il trattamento con metotrexato piuttosto che con altri farmaci attivi. Un ampio studio randomizzato successivo ha trovato che la leflunomide migliorava gli esiti più del metotrexato, ma uno studio randomizzato più piccolo non ha riscontrato differenze significative. Uno studio randomizzato successivo non ha rilevato differenze significative tra sali d’oro per via parenterale e metotrexato a basse dosi.
 


EFFETTI POSITIVI
Metotrexato vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1997, 5 studi randomizzati controllati con placebo, 161 soggetti) sull'uso di metotrexato a bassi dosaggi (solitamente <20 mg per settimana) per 12-18 settimane. L'uso di metotrexato era associato a un marcato miglioramento in termini di numero di articolazioni gonfie e dolenti, punteggi del dolore, valutazione globale da parte del paziente e del medico e stato funzionale. Non si osservavano differenze significative nei valori di VES. Abbiamo trovato 2 studi randomizzati successivi sul metotrexato rispetto a leflunomide e a placebo. Metotrexato vs altri farmaci attivi: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1990) di studi comparativi randomizzati. Non sono state riportate differenze significative di efficacia tra metotrexato e altri farmaci attivi. Uno studio randomizzato successivo (483 soggetti) non ha rilevato differenze significative tra metotrexato e leflunomide in un periodo di un anno ().Un altro ampio studio randomizzato successivo (999 soggetti) ha trovato che la leflunomide migliorava gli esiti in misura maggiore rispetto al metotrexato ().Uno studio randomizzato (141 soggetti di una comunità scozzese socialmente disagiata) che ha confrontato sali d’oro per via parenterale e metotrexato a basse dosi (dose media settimanale 10 mg) per un periodo di 48 settimane non ha rilevato differenze significative in termini di efficacia.


EFFETTI NEGATIVI La revisione su metotrexato rispetto a placebo ha riscontrato un numero maggiore di abbandoni a causa di effetti avversi tra i soggetti trattati con metotrexato (22% vs 7%). Gli effetti avversi più frequenti erano alterazioni degli enzimi epatici (rischio assoluto 11% con metotrexato vs 2,6% con placebo; aumento del rischio assoluto 9%; rischio relativo 4,5, limiti di confidenza al 95% da 1,6 a 11,0; numero di casi da trattare per vedere un effetto avverso 11, limiti di confidenza al 95% da 4 a 65). Altri effetti avversi comuni erano disturbi mucocutanei, gastrointestinali o ematologici. Una revisione sistematica sulla pancitopenia ha individuato 99 casi nei quali i fattori di rischio erano un'insufficienza renale e la somministrazione in associazione di trimetoprim-sulfametoxazolo e salazosulfapiridina. Tossicità polmonare, fibrosi epatica e infezioni si verificano occasionalmente anche ai bassi dosaggi di solito utilizzati nell'artrite reumatoide. Un'altra revisione sistematica (data della ricerca 1996) ha trovato che la somministrazione contemporanea di acido folico diminuiva il rischio di effetti avversi mucocutanei e gastrointestinali (rischio assoluto 51% con acido folico vs 83% senza acido folico; riduzione del rischio assoluto 33%, limiti di confidenza al 95% da 14 a 51; numero di casi da trattare 3, limiti di confidenza al 95% da 2 a 7) senza effetti sull'efficacia del metotrexato. Sebbene alcuni studi abbiano riportato un rischio aumentato di tumore i risultati sono contraddittori. Una revisione sistematica (data della ricerca 1997) di studi osservazionali e studi randomizzati ha valutato i tassi di abbandono in un periodo di 60 mesi.[17] La revisione ha trovato che un numero maggiore di soggetti che assumevano metotrexato rimaneva in trattamento (36%) rispetto a soggetti in terapia con sulfasalazina (22%) o sali d’oro per via parenterale (23%). Il metotrexato era associato al minor numero di abbandoni dovuti a effetti avversi (35% vs 64% con sali d’oro per via parenterale vs 52% con sulfasalazina). Non sono emerse differenze significative tra studi osservazionali e studi randomizzati nei tassi di abbandono in un periodo di 24 mesi. Lo studio (141 soggetti) di confronto tra sali d’oro per via parenterale e metotrexato a basse dosi ha trovato che un numero significativamente maggiore di soggetti in trattamento con sali d’oro ha abbandonato lo studio a causa di effetti avversi (31/72, 43%, vs 13/69 con metotrexato, 19%; rischio relativo 2,3, limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 4,0).
COMMENTO

Una revisione sistematica (data della ricerca 1991) di studi osservazionali che hanno confrontato gli effetti di metotrexato e altri farmaci attivi sulla progressione radiologica ha riscontrato un beneficio significativo del metotrexato solo rispetto ad azatioprina (P=0,049; limiti di confidenza non riportati). Non sono emerse differenze significative tra metotrexato e sali d’oro per via parenterale (risultati non riportati). Revisioni sistematiche considerate in aggiornamenti precedenti di Clinical Evidence non sono state incluse in quanto erano superate, non rispondevano in modo diretto ai nostri quesiti o erano disponibili solo come abstract.
 
Antimalarici
Una revisione sistematica ha trovato che l'idrossiclorochina rispetto al placebo riduce l'attività della malattia e l'infiammazione articolare nei soggetti con artrite reumatoide. Due studi randomizzati non hanno rilevato effetti positivi sullo stato di funzionalità e sulla progressione radiologica. Una revisione sistematica non ha rilevato chiare differenze tra composti ad attività antimalarica e altri farmaci attivi, mentre un’altra revisione sistematica di studi randomizzati e osservazionali ha riscontrato che dopo 2 anni i pazienti erano meno propensi a continuare gli antimalarici rispetto al metotrexato ma non rispetto ai sali d’oro per via parenterale o alla sulfasalazina. Uno studio randomizzato ha trovato un numero significativamente minore di soggetti ancora in trattamento con idrossiclorochina rispetto a penicillamina dopo 5 anni; rispetto a sali d’oro per via parenterale e auranofin il numero era invece simile.
EFFETTI POSITIVI Antimalarici vs placebo Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1997, 4 studi randomizzati controllati con placebo sull'idrossiclorochina per 6-12 settimane, 592 soggetti). La revisione ha riscontrato miglioramenti significativi in termini di numero di articolazioni gonfie e dolenti, punteggio del dolore, valutazione globale del paziente e del medico e VES. Uno studio randomizzato (119 soggetti) che ha esaminato lo stato funzionale non ha rilevato differenze significative. Antimalarici vs altri farmaci attivi: Una revisione sistematica (data della ricerca 1990) non ha rilevato differenze significative tra antimalarici e altri farmaci attivi. Singoli studi randomizzati non hanno trovato chiari vantaggi con nessun farmaco, sebbene alcuni abbiano riportato risultati migliori con penicillamina e sulfasalazina piuttosto che con antimalarici. Idrossiclorochina vs clorochina: Non abbiamo trovato studi randomizzati che abbiano confrontato in maniera adeguata idrossiclorochina e clorochina. Uno studio randomizzato non recente ha valutato entrambi i farmaci ma non ha condotto un confronto diretto.
deformazione delle articolazioni falangee EFFETTI NEGATIVI La prima revisione non ha rilevato differenze significative nel numero di soggetti che abbandonavano lo studio a causa di effetti avversi. Tossicità oculare: Nessun soggetto ha sospeso il trattamento a causa di effetti avversi a carico dell'occhio e solo uno ha riportato una lieve tossicità. Uno studio osservazionale retrospettivo a lungo termine (97 soggetti) ha trovato che più pazienti che avevano assunto solo clorochina avevano sviluppato una retinopatia (6/31, 19,4%, vs 0/66 con idrossiclorochina). Non abbiamo trovato prove di buona qualità sulla cadenza ottimale per una visita di controllo oculistica; l'opinione degli esperti indica intervalli da 6 mesi a 2 anni. Effetti avversi non oculari: Uno studio randomizzato ha trovato che gli effetti avversi più comuni non a carico dell’occhio erano disturbi gastrointestinali, che si verificavano nel 25% circa dei soggetti. Si presentano occasionalmente reazioni cutanee, anomalie della funzionalità renale e lievi alterazioni neurologiche, tra cui sintomi aspecifici come vertigini e visione offuscata. Cardiomiopatie e malattie neurologiche gravi sono molto rare. Abbandoni: Una revisione sistematica (data della ricerca 1997) di studi randomizzati e osservazionali ha trovato che in un periodo di 2 anni c'erano minori probabilità che pazienti con artrite reumatoide continuassero ad assumere antimalarici rispetto a metotrexato; le probabilità di proseguire un trattamento con antimalarici erano invece maggiori rispetto a sali d’oro per via parenterale e sulfasalazina. La maggior parte dei soggetti abbandonava il trattamento per mancanza di effetti positivi. Uno studio randomizzato della durata di 5 anni (541 soggetti) ha valutato idrossiclorochina, penicillamina, sali d’oro per via parenterale e auranofin. Dopo 5 anni un numero significativamente maggiore di soggetti continuava ad assumere penicillamina (53%), mentre il numero di soggetti ancora in trattamento con idrossiclorochina (30%) era simile a quello dei soggetti in terapia con sali d’oro per via parenterale o auranofin.
Studi randomizzati meno recenti che confrontavano clorochina e placebo (non inclusi nella revisione a causa della metodologia non soddisfacente) hanno riscontrato un effetto positivo.
 
Sulfasalazina.
Revisioni sistematiche hanno trovato che la sulfasalazina è più efficace del placebo nel ridurre l'attività della malattia e l'infiammazione articolare. Non ci sono prove convincenti di suoi effetti sulla progressione radiologica e sullo stato funzionale. Una revisione sistematica non ha riscontrato differenze in termini di efficacia tra sulfasalazina e altri farmaci attivi. Un'altra revisione sistematica di studi randomizzati e osservazionali ha trovato che dopo 5 anni soggetti in terapia con sulfasalazina avevano meno probabilità di continuare il trattamento rispetto a pazienti che assumevano metotrexato.

EFFETTI POSITIVI Sulfasalazina vs placebo: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche e uno studio randomizzato successivo. La prima revisione (data della ricerca 1997, 6 studi randomizzati, 252 soggetti) ha riscontrato che la somministrazione di sulfasalazina per 6 mesi era associata a miglioramenti in termini di articolazioni gonfie e dolenti, punteggio del dolore e VES. Gli unici 2 studi randomizzati (155 soggetti) che hanno considerato una valutazione globale non hanno riscontrato un effetto significativo. Nessuno studio ha valutato lo stato funzionale. La seconda revisione (data della ricerca 1998, 8 studi randomizzati, 903 soggetti) su sulfasalazina rispetto a placebo ha trovato che il trattamento era più efficace in tutte le misure di esito considerate (diminuzione nel numero di articolazioni gonfie e dolenti 51% con sulfasalazina vs 26% con placebo; P<0,0001; limiti di confidenza non riportati). Lo studio randomizzato successivo ha trovato che la sulfasalazina (133 soggetti) migliorava significativamente rispetto al placebo (92 soggetti) la valutazione globale da parte del medico curante o del paziente (P<0,001). Sulfasalazina vs altri farmaci attivi: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1998, 2 studi randomizzati, 120 soggetti) e altri 3 studi randomizzati sulla sulfasalazina rispetto ad altri farmaci attivi. Dalla revisione non sono emerse differenze significative tra sulfasalazina e idrossiclorochina nel numero di articolazioni gonfie (miglioramento del 37% con sulfasalazina vs 28% con idrossiclorochina; P=0,38, limiti di confidenza non riportati) o nella VES (diminuita del 43% con sulfasalazina vs 26% con idrossiclorochina; P=0,10). Il primo studio non incluso nella revisione (60 soggetti), che ha confrontato sulfasalazina e idrossiclorochina, ha riscontrato che la sulfasalazina era significativamente più efficace nel controllo dei danni radiologici, sebbene si verificasse una progressione con entrambi i farmaci (media dei punteggi dell'erosione ossea a 48 settimane: 16 con idrossiclorochina vs 5 con sulfasalazina; P<0,02; limiti di confidenza non riportati). L'idrossiclorochina veniva però somministrata a un dosaggio inferiore rispetto a quello abitualmente consigliato. Un altro studio (358 soggetti per un periodo di 24 settimane) non ha riscontrato differenze significative tra sulfasalazina e leflunomide in termini di numero di articolazioni gonfie o dolenti e dolore (scala analogica visiva). Il terzo studio (200 soggetti), che ha confrontato sulfasalazina e penicillamina, ha riscontrato una condizione funzionale significativamente migliore con sulfasalazina dopo 12 anni. Tuttavia le differenze erano piccole e nel corso del follow up molti soggetti erano deceduti o avevano cambiato terapia.

EFFETTI NEGATIVI Disturbi gastrointestinali, rash cutanei e anormalità degli enzimi epatici sono gli effetti avversi più comuni. Effetti avversi ematologici o epatici più gravi non sono frequenti. Occasionalmente si verificano leucopenia reversibile e agranulocitosi. Il trattamento con sulfasalazina viene sospeso a causa di effetti avversi meno spesso rispetto agli altri farmaci attivi, con l'eccezione degli antimalarici. Una revisione sistematica (data della ricerca 1997) ha trovato che la proporzione di soggetti che manteneva lo stesso trattamento per più di 5 anni era minore con sulfasalazina rispetto a metotrexato, mentre non c'erano differenze tra sulfasalazina e sali d'oro per via parenterale. Con sulfasalazina il numero di abbandoni a causa di effetti avversi era minore rispetto a sali d'oro per via parenterale, ma maggiore rispetto a metotrexato.
 
Minociclina.
Tre studi randomizzati hanno trovato che la minociclina migliora il controllo dell'attività della malattia rispetto a placebo. Non abbiamo trovato studi randomizzati di confronto con altri farmaci attivi.

EFFETTI POSITIVI Minociclina vs placebo: Non abbiamo trovato revisioni sistematiche. Tre studi randomizzati controllati con placebo hanno trovato che la minociclina migliorava il controllo dell'attività della malattia. Lo studio più ampio (219 soggetti), che ha confrontato minociclina e placebo per un periodo di 48 settimane, ha trovato che un numero maggiore di soggetti trattati con minociclina presentava un miglioramento delle tumefazioni articolari (54% vs 39% con placebo; P<0,03; limiti di confidenza non riportati) e del dolore articolare (56% vs 41% con placebo; P<0,03, limiti di confidenza non riportati). Il secondo studio (80 soggetti) ha confrontato minociclina e placebo per un periodo di 24 settimane. Lo studio ha riscontrato un miglioramento significativo a un’analisi multivariata degli esiti clinici e di laboratorio (P<0,05, limiti di confidenza non riportati). Il terzo studio ha mostrato che la minociclina riduceva almeno della metà il numero di soggetti che non miglioravano (3/23 con minociclina, 13%, vs 11/20 con placebo, 55%; riduzione del rischio assoluto 42%, limiti di confidenza al 95% da 15 a 52; rischio relativo 0,24, limiti di confidenza al 95% da 0,06 a 0,73; numero di casi da trattare 2, limiti di confidenza al 95% da 2 a 7). Minociclina vs altri farmaci attivi: Non abbiamo trovato studi randomizzati.
EFFETTI NEGATIVI Lo studio più ampio ha riportato effetti avversi tra cui nausea (rischio assoluto a 26 settimane 50% con minociclina vs 13% con placebo), dispepsia e vertigini (rischio assoluto 40% con minociclina vs 15% con placebo) e pigmentazione della pelle. Altre reazioni importanti ma meno frequenti sono epatite e lupus erimatoso sistemico. L'entità degli effetti positivi della minociclina sembra limitata, simile a quella osservata con antimalarici o sulfasalazina. Non abbiamo tuttavia trovato confronti diretti con altri farmaci attivi.
 
Corticosteroidi.
Due revisioni sistematiche hanno trovato che il trattamento con corticosteroidi per bocca a basse dosi è associato a effetti positivi sia a breve sia a lungo termine (più di 3 mesi). Il trattamento a breve termine riduce l'attività della malattia e l'infiammazione articolare. La terapia per periodi più lunghi è in grado di ridurre la progressione radiologica durante il trattamento. Il trattamento per periodi prolungati è tuttavia associato a effetti avversi importanti.
EFFETTI POSITIVI
Corticosteroidi per bocca vs placebo o farmaci antinfiammatori non steroidei: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche. La prima (data della ricerca 1997, 10 studi randomizzati, 402 soggetti) ha confrontato una terapia breve con prednisolone a basso dosaggio (15 mg al giorno per diverse settimane) con placebo o farmaci antinfiammatori non steroidei. La revisione ha trovato che a breve termine il prednisolone aveva effetti migliori sul controllo dell'attività della malattia rispetto al placebo e ai farmaci antinfiammatori non steroidei. Il prednisolone rispetto a placebo migliorava il dolore, la forza della prensione e l'infiammazione articolare (differenza media pesata per il numero di articolazioni infiammate -12, limiti di confidenza al 95% da -18 a -6). La seconda revisione (data della ricerca 1998, 7 studi randomizzati, 508 soggetti) ha valutato il trattamento con corticosteroidi per periodi lunghi (almeno 3 mesi). La revisione ha trovato che il trattamento con prednisolone a lungo termine era superiore al placebo (differenza media pesata flogosi articolare -0,37, limiti di confidenza al 95% da -0,59 a -0,14; differenza media pesata edema articolare -0,41, limiti di confidenza al 95% da -0,67 a -0,16; differenza media pesata dolore -0,43, limiti di confidenza al 95% da -0,74 a -0,12; differenza media pesata stato funzionale -0,57, limiti di confidenza al 95% da -0,92 a -0,22). La revisione ha riportato che il prednisolone aveva effetti simili a quelli di aspirina o clorochina. Uno studio (128 soggetti) incluso nella revisione ha valutato il danno radiologico. Lo studio ha documentato una diminuzione significativa dei tassi di progressione nei soggetti trattati per oltre 2 anni con prednisolone (7,5 mg al giorno) rispetto al placebo. Un follow up dei soggetti di questo studio ha mostrato che il danno articolare riprendeva dopo la sospensione del trattamento con prednisolone. Corticosteroidi per bocca vs clorochina: Una revisione sistematica (data della ricerca 1998, 1 studio randomizzato, 56 soggetti con artrite reumatoide diagnosticata all'età di 60 anni o più) non ha riscontrato differenze significative tra prednisolone per bocca e clorochina nel rallentamento dell'attività della malattia.
EFFETTI NEGATIVI
Gli effetti avversi gravi della terapia prolungata con corticosteroidi comprendono ipertensione arteriosa, diabete, osteoporosi, infezioni, ulcere gastrointestinali, obesità e irsutismo. Studi osservazionali su soggetti con artrite reumatoide indicano che la mortalità può essere aumentata dal trattamento con corticosteroidi per periodi prolungati. Tuttavia molti di questi studi includevano pazienti che assumevano giornalmente un dosaggio superiore a 7,5 mg, più alto di quello normalmente consigliato. Una revisione sistematica ha trovato che la perdita ossea era limitata quando venivano utilizzati dosaggi più bassi. La decisione di somministrare steroidi per bocca dovrebbe essere guidata dal rapporto tra la probabilità di comorbilità aumentata, che è influenzata da fattori di rischio individuali, e il possibile miglioramento nel controllo della malattia. Uno studio randomizzato ha trovato che un dosaggio superiore alle dosi solitamente consigliate e continuato per 6 settimane all'inizio di un trattamento con idroclorochina aumentava la risposta clinica.
 
Sali d’oro per via parenterale.
Una revisione sistematica ha trovato che il trattamento con sali d'oro per via parenterale riduce l'attività della malattia e l'infiammazione articolare e rallenta la progressione radiologica. Non abbiamo trovato prove riguardo agli effetti sullo stato funzionale a lungo termine. Una revisione sistematica e uno studio randomizzato hanno riportato un alto numero di abbandoni a causa di effetti avversi.
EFFETTI POSITIVI Sali d'oro per via parenterale vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1997, 4 studi randomizzati controllati con placebo sulla somministrazione di sali d'oro per via parenterale per 6 mesi, 309 soggetti). La revisione ha riscontrato miglioramenti significativi in termini di numero di articolazioni gonfie, valutazione globale da parte del paziente e del medico e VES. Non è stato valutato lo stato funzionale. Una revisione non sistematica (9 studi randomizzati, 1 studio osservazionale) ha trovato che i sali d'oro per via parenterale diminuivano i tassi di progressione radiologica rispetto al placebo. Sali d'oro per via parenterale vs altri farmaci attivi: Una revisione sistematica (data della ricerca 1990) e uno studio randomizzato successivo[14] non hanno riscontrato differenze tra sali d'oro per via parenterale e altri farmaci attivi. In alcuni studi i sali d'oro per via parenterale si sono dimostrati più efficaci ma anche più tossici rispetto al preparato corrispondente per bocca, l'auranofin. Qualche studio randomizzato che ha paragonato sali d'oro per via parenterale e metotrexato non ha rilevato differenze nell'efficacia a breve termine. Lo studio randomizzato successivo (141 soggetti) non ha riscontrato differenze significative tra sali d'oro per via parenterale e metotrexato in termini di efficacia.
EFFETTI NEGATIVI La revisione sistematica ha riportato che un numero maggiore di soggetti in terapia con sali d'oro per via parenterale sospendeva il trattamento a causa di effetti avversi, tra i quali dermatite, stomatite, proteinuria e alterazioni ematologiche (abbandoni 66/223 con sali d'oro, 30%, vs 29/192 con placebo, 15%; rischio relativo 1,9, limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 2,8). Reazioni gravi che possono rappresentare un rischio per la vita come l'anemia aplastica sono rare ma richiedono un controllo costante. Lo studio successivo ha riportato un numero maggiore di abbandoni a causa di effetti avversi fra i soggetti trattati con sali d’oro (43% con sali d’oro per via parenterale vs 19% con metotrexato). Una revisione sistematica (data della ricerca 1997) ha trovato che la proporzione di soggetti che manteneva lo stesso trattamento per più di 5 anni era simile con sali d’oro e con sulfasalazina, mentre con metotrexato era maggiore. Con sali d’oro gli abbandoni del trattamento a causa di effetti avversi erano più frequenti che con sulfasalazina o metotrexato .

 PENICILLAMINA.
Una revisione sistematica ha trovato che la penicillamina riduce l'attività della malattia e l'infiammazione articolare rispetto a placebo. Non abbiamo trovato prove relative ai suoi effetti sulla progressione radiologica e sullo stato funzionale a lungo termine. Una revisione sistematica non ha rilevato chiare differenze tra penicillamina e altri farmaci attivi. Effetti avversi frequenti e potenzialmente gravi ne limitano l'impiego.
EFFETTI POSITIVI
Penicillamina vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2000, 6 studi randomizzati, 683 soggetti). La revisione ha trovato che l'uso di penicillamina era associato a un miglioramento significativo del numero di articolazioni infiammate e della VES. Solo alcuni studi hanno considerato la valutazione globale e lo stato funzionale con risultati non conclusivi. Penicillamina vs altri farmaci attivi: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1990, 79 studi randomizzati, 6.518 soggetti, 22 gruppi di trattamento con penicillamina, 583 soggetti che hanno completato gli studi). La revisione non ha rilevato chiare differenze tra penicillamina e altri farmaci attivi, anche se alcuni studi hanno riportato che la penicillamina era più efficace degli antimalarici.
EFFETTI NEGATIVI
Gli effetti avversi sono frequenti e a volte gravi; possono includere reazioni mucocutanee, alterazione del gusto, tossicità gastrointestinale, proteinuria, effetti ematologici, miosite e scatenamento di patologie autoimmuni. Gli effetti avversi più frequenti responsabili dell’interruzione del trattamento con D-penicillamina erano (dosi considerate nel complesso) ematologici 6,6%, mucocutanei 4,9%, perdita o alterazione del gusto 4,7%, renali 4,1% e gastrointestinali 2,3%. La revisione ha riportato abbandoni del trattamento a causa di effetti avversi con penicillamina a basse dosi (10/87 con penicillamina 125-500 mg al giorno, 11,5%, vs 3/52 con placebo, 5,8%; rischio relativo 2,0, limiti di confidenza al 95% da 0,6 a 6,9), a dosi medie (46/220 con penicillamina 500-1000 mg al giorno, 20,1%, vs 17/195 con placebo, 8,7%; rischio relativo 2,4, limiti di confidenza al 95% da 1,4 a 4,1) e ad alte dosi (29/118 con penicillamina >=1000 mg al giorno o più, 24,6%, vs 6/117 con placebo, 5,1%; rischio relativo 4,5, limiti di confidenza al 95% da 2,0 a 10,0).
COMMENTO
 AZATIOPRINA
Una revisione sistematica ha trovato che l'azatioprina è più efficace del placebo nel ridurre l'attività della malattia. Non abbiamo trovato prove relative ai suoi effetti sulla progressione radiologica e sullo stato funzionale a lungo termine. Non abbiamo trovato prove di una maggiore efficacia dell'azatioprina rispetto ad altri farmaci attivi. Un alto livello di tossicità ne limita l'utilizzo.
EFFETTI POSITIVI
Azatioprina vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2000, 3 studi randomizzati, 81 soggetti) che ha documentato un vantaggio significativo a breve termine nel punteggio del dolore articolare con l'uso di azatioprina rispetto a placebo. Tuttavia gli studi non riportavano altri esiti. Azatioprina vs altri farmaci attivi: Prove limitate da 2 revisioni sistematiche (data della ricerca 1990 e 1998) indicano che l’azatioprina è meno efficace della maggior parte degli altri farmaci attivi ma altrettanto efficace degli antimalarici.
EFFETTI NEGATIVI
La revisione ha trovato che per i soggetti in terapia con azatioprina la probabilità di abbandonare il trattamento era significativamente maggiore rispetto a quelli che assumevano placebo (rischio relativo 4,6, limiti di confidenza al 95% da 1,2 a 17,9). Gli effetti avversi più frequenti erano disturbi gastrointestinali (5/34 con aziotropina, 15%, vs 0/30 con placebo, 0%; rischio relativo 5,3, limiti di confidenza al 95% da 0,7 a 42), mucocutanei (4/15, 26%, vs 1/13, 7,7%; rischio relativo 3,5, limiti di confidenza al 95% da 0,4 a 27) ed ematologici (3/34, 9%, vs 0/30, 0%; rischio relativo 3,5, limiti di confidenza al 95% da 0,4 a 30). Le reazioni avverse ematologiche gravi includevano la leucopenia. La revisione ha riportato che studi osservazionali a più lungo termine hanno riscontrato che l’aziotropina si associava a un rischio maggiore di anomalie della funzionalità epatica, infezioni e cancro (dati quantitativi non riportati). COMMENTO A causa della sua tossicità l'azatioprina viene solitamente riservata ai pazienti che non rispondono al trattamento con altri farmaci attivi.
CICLOFOSFAMIDE
Una revisione sistematica ha trovato che la ciclofosfamide è più efficace del placebo nel ridurre l'attività della malattia e l'infiammazione articolare. Prove limitate indicano inoltre che la ciclofosfamide può ridurre i tassi di progressione radiologica. Non abbiamo trovato prove relative ai suoi effetti sullo stato funzionale a lungo termine. La tossicità grave ne limita l'utilizzo.
EFFETTI POSITIVI
Ciclofosfamide vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2000, 2 studi randomizzati sulla ciclofosfamide somministrata per 6 mesi, 70 soggetti). La metanalisi ha riscontrato una riduzione significativa nel numero di articolazioni gonfie e dolenti rispetto a placebo. Uno studio randomizzato ha considerato la progressione radiologica, che appare ritardata nei soggetti trattati con ciclofosfamide. Non abbiamo trovato prove di suoi effetti sullo stato funzionale.
EFFETTI NEGATIVI
La revisione ha riportato effetti avversi tra cui nausea o vomito (58%), alopecia (26%), disuria (26%) e amenorrea (dati di confronto non riportati). Reazioni gravi comprendono leucopenia, trombocitopenia, anemia e cistite emorragica. I soggetti in trattamento con ciclofosfamide hanno un rischio aumentato di infezioni, come herpes zoster. Da uno studio osservazionale a lungo termine (20 anni) è emerso che l'uso prolungato è associato a un rischio aumentato di sviluppare tumori, in particolare cancro della vescica.
COMMENTO
A causa degli effetti citotossici il trattamento con ciclofosfamide è solitamente riservato a soggetti che non rispondono alle terapie con altri farmaci attivi. Un farmaco analogo, il clorambucile, è stato utilizzato in pazienti con artrite reumatoide grave non sensibile al trattamento con altri farmaci attivi
 Ciclosporina.
Una revisione sistematica ha trovato che la ciclosporina rispetto al metotrexato riduce l'attività della malattia e l'infiammazione articolare, migliora lo stato funzionale e può ridurre i tassi di progressione radiologica. L'alta frequenza di effetti avversi ne limita l'utilizzo.
EFFETTI POSITIVI
Ciclosporina vs placebo: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 1997, 3 studi randomizzati sulla ciclosporina somministrata per un minimo di 4 mesi, 318 soggetti). La revisione ha riscontrato miglioramenti significativi in termini di numero di articolazioni infiammate, dolore e stato funzionale. Prove limitate indicano che la ciclosporina può ridurre anche la progressione radiologica.
EFFETTI NEGATIVI
La revisione ha riportato che la ciclosporina si associava a effetti avversi tra cui iperplasia gengivale (9/98 con ciclosporina, 9,1%, vs 0/98 con placebo, 0%; rischio relativo 10, limiti di confidenza al 95% da 1,3 a 77), parestesie (22/159, 13,8%, vs 10/159, 6,3%; rischio relativo 2,2, limiti di confidenza al 95% da 1,1 a 4,5), nausea (41/159, 25,8%, vs 22/159, 13,8%; rischio relativo 1,9, limiti di confidenza al 95% da 1,2 a 3,0), cefalea (10/61, 16,4%, vs 3/61, 4,9%; rischio relativo 3,3, limiti di confidenza al 95% da 0,96 a 11,5) e tremore (41/133, 30,8%, vs 8/133, 6,0%; rischio relativo 5,1, limiti di confidenza al 95% da 2,5 a 10,5). Nefrotossicità: I soggetti in trattamento con ciclosporina possono sviluppare una nefropatia anche irreversibile e ipertensione arteriosa. Altre reazioni avverse: Dispepsia, ipertricosi e tossicità epatica. E’ stato suggerito che la ciclosporina potrebbe essere associata a un rischio aumentato di insorgenza di infezioni e tumori. La terapia con ciclosporina è solitamente riservata ai pazienti con malattia grave o che non rispondono al trattamento con altri farmaci attivi meno tossici.


oppure cfr  indice di malattie autoimmuni