Il paziente cirrotico.

da appunti e riflessioni personali del dott. Claudio Italiano

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  cfr anche il paziente con ritenzione idrica   approccio al paziente epatologico  L'emorragia da varici esofagee

In passato, non conoscendo ancora l'importanza dei virus dell'epatite B e C, si pensava che la causa più comune fosse l'alcolismo cronico (cirrosi alcolica). Ora sappiamo che l'alcolismo può portare alla cirrosi alcolica, ma ancora più frequentemente è una concausa aggravante di preesistenti (spesso non conosciute) epatiti virali croniche B o C. Infatti l'abuso di alcol è capace di dimezzare il tempo di insorgenza della cirrosi in un paziente già affetto da epatite virale cronica (da circa 20-30 anni a 10-15 anni). In particolare per quanto riguarda l'alcol, si considera potenzialmente dannosa un'assunzione di più di 50g di alcol al giorno per più anni. Cause importanti possono quindi essere:

• formazione di liquido a livello peritoneale (ascite)

• formazione di circoli venosi collaterali. Questi possono essere superficiali, ed essere visibili sull'addome, oppure riguardare le vene alla giunzione tra esofago e stomaco. La rottura di queste ultime varici è un evento temuto e pericoloso per la vita del soggetto.

• encefalopatia epatica, che si manifesta con confusione mentale e sonnolenza, fino al coma

• sindrome epatorenale, caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale

• epatocarcinoma, frequente causa di morte nei soggetti cirrotici, motivo per il quale questi vengono sottoposti a controlli periodici tramite ecografia , TC (tomografia computerizzata) , RM (risonanza magnetica) e e altri test sierici (dosaggio dell'AFP=alfa feto proteina).

EZIOPATOGENESI. 

Per la cirrosi, attualmente, non ha c’è uno sbocco terapeutico, l’unico è rappresentato dal trapianto epatico: è il risultato di tutte le noxae epatiche sul fegato: tossici, virus, tossici industriali, es. tetracloruro di carbonio. Il meccanismo riparativo del danno epatico a livello del fegato è del tutto simile a quello di altri tessuti: i meccanismi sono identici. Le cellule di ITO, o cellule stellate sono responsabili della fibrosi a livello epatico, sono simili alle cellule mesangiali del rene o fibroblasti del polmone. Nel 1980 si scoprì che le cellule di ITO formano il collagene; sono dei periciti, cioè hanno potenziale contrattile. Circondano l’endotelio dei capillari e sono estensione delle cellule muscolari lisce, rappresentano il 15% della popolazione delle cellule epatiche.

Però per arrivare alla cirrrosi ci sono numerose cellule implicate nella riparazione del danno; le cellule dell’endotelio, i periciti ed i macrofagi. Le cellule stellate o di ITO si trasformano in miofibroblasti. L’accumulo di infiltrati è modesto per il Wilson e l’emocromatosi. Il punto successivo è l’alterazione della matrice extracellulare che contiene fibre collagene. Le cellule di ITO sono ricche in grasso e vit.A, perdono il grasso e retinoidi: 1° passo per la trasformazione in miofibroblasti è questo evento. Poi c’è la contrazione della matrice in eccesso. La matrice extracellulare ha un quantitativo diverso di collagene: il tipo IV nel Disse, il III attorno ai vasi: la matrice a bassa densità si trasforma in matrice ad alta densità e produce fibre collagene dense. La quantità e la qualità di matrice aumenta di 3 volte ed aumenta il tipo 1° a discapito del IV, Le cellule secernano collagene e proteine particolari: le proteasi per una difesa fisiologica; le stesse cellule che sintetizzano il collagene producono Matrice Metalloproteinasi MMP, cioè da un lato aumentano la sintesi ma dall’altro lato distruggono il collagene. I TIMP, sono inibitori di questi enzimi; ci sono 18 tipi di collagene ; ci sono i proteoglicani, il collagene interstiziale della capsula e dei grossi vasi che è di tipo 1 e 3.. Nello spazio del Disse avvengono le prime modificazioni: con riduzione dei microvilli e fenestrazione dell’endotelio con squilibrio nel passaggio di sostanze dagli epatociti allo spazio del Disse e ciò favorisce la trasformazione del fegato in cirrosi. I fattori che rimodellano sono le MMP1 ed MMMP2, ad alta o bassa densità e poi gli inibitori . Le proteasi sono prodotte dalle cellule di Kuppfer ma anche da quelle di ITO. Quindi occorre una sostanza che agisca sugli inibitori o sul MMP1. Il punto fondamentale è l’attivazione delle cellule di ITO in miofibroblasti, con perdita del deposito di Vitamina A, e liberazione di PGDF, citochine dell’infiammazione. Però la somministrazione di vit. A in vitro causa una riduzione della trasformazione ma non in vivo, anzi è tossica. L’esperimento VITA + tetracloruro non riduce la tossicità di quest’ultimo. Il punto iniziale potrebbe essere anche nelle cellule endoteliali che producono fibromionectina, con alterazione della matrice extracellulare L’altro punto sono gli stessi epatociti attraverso la formazione di aldeidi, la perosidazione lipidica con distruzione della membrana. Quindi le transaminasi sono la spia della formazione dei perossidi e delle aldeidi. Questa alterazione qui dipende dalla NFKB o fattore nucleare che si produce per insulto da perossido ed aldeidi con azione sulla cellule di Kuppfer e cellule di ITO stimolazione delle sostanze nel nucleo e produzione di citochine a cui consegue la trasformazione in miofibroblasti. Le cellule di Kuppfer determinano l’eccitazione delle cellule di ITO così come delle piastrine che produco TGFbeta1, fattore determinante la fibrosi. Quindi le piastrine producono citochina; accanto alle citochine proinfiammatorie.

E’ lo squilibrio tra produzione di sostanze ossidanti ed i meccanismi scavenger, il sistema difensivo viene a cadere; c’è una classe di malattie .infiammatorie croniche non virali; per esempio il diabete col suo dismetabolismo, dove c’è un’attività scavenger ridotta, con aumento di trigliceridi ed ipercolesterolemia è alla base. Infatti soggetti alcoldipendenti a 60-70 g/ di alcol die possono sviluppare o meno la cirrosi per reattività personale.

• Dopo l’iniziazione c’è la perpetuazione, chemiotassi, fibrogenesi, perdite di retinoidi., trasformazione delle celule stellate in miofibroblasti. per azione del PDGF .

• contrattalità: ET-1 o endotelina, o sostanza ipertensiva.

• ossido nitrico.

• Fibrogenesi-> TGF trasforming grow factor -

• Nell’animale da esperimento HGF o hepatocitis grow factor.

Altro concetto è sul TH1 e TH2 dove i T helper sintetizzano IFNgamma ed IL2 i TH2 invece IL5 -IL -IL-13

Talora la diagnosi viene fatta per caso, durante indagini strumentali casuali, per esempio una ecografia dell’addome; altre volte, stante la storia di epatite cronica virus correlata, emerge il quadro ultimo della cirrosi. All’ispezione si può obiettivare un aumento di volume dell’addome, con il reperto di un fegato di dimensioni aumentate, che deborda sotto l’arcata costale di destra, su di una linea detta "emiclaverare", cioè condotta dalla metà della clavicola, a scendere, perpendicolarmente ad essa, fino al fegato, che tecnicamente di descrive debordante "un dito, due dita trasverse…"; è un modo semplice ed antico che il vecchio clinico impiega, oppure in centimetri o, meglio, tramite l’indagine ecografica o, più semplicemente, col vecchio sistema della percussione con le dita, e la constatazione del suono ottuso " di coscia", dove è il parenchima epatico; il fegato può essere dolente, se la glissoniana è distesa, o è possibile palpare una colecisti sofferente e dolente, lungo il margine epatico; il fegato sarà di consistenza aumentata, fino a percepire i margini bozzuti e duri, quasi lignei. Ci possono essere altre manifestazioni, fra cui l’ascite, vedi il link, o delle alterazioni del sistema circolatorio come gli angiomi stellati, o altr elesioni: gli spider nevi. Nei casi più gravi, può comparire l’infezione del liquido ascitico, detta "peritonite batterica spontanea", poiché l’attività opsoninica del fegato è ridotta in questi pazienti. Ci riferiamo all’attività delle cellule del Kupffer, i macrofagi, che depurano il sangue portale dai batteri intestinali e questo può essere un segno molto grave del proseguo della malattia, che facilmente può condurre all’exitus un paziente defedato. Ancora l’encefalopatia portosistemica, venendo meno la capacità detossicante del fegato nei riguradi dell’ammoniaca prodotta dall’intestino è alla base, per ragioni già descritte in questo website, di un malessere del paziente con conseguente stato di coma. Chi vi scrive ha gestito spesso questo tipo di pazienti, attrraverso la terapia endovenosa con aminoacidi ramificati, seguiti da quelli selettivi, in aggiunta a glucosate al 33%, medicate, se del caso, con insulina, allo scopo di consentire la "penetrazione" facilitata degli aminoacidi attraverso la barriera ematoencefalica, allo scopo di attivare il SNC depresso dai falsi neurotrasmettitori (vedi eziopatogenesi dell’encefalopatia). Ancora il medico epatologo è combattuto dall’esigenza di equilibrare la giusta terapia diuretica di questi soggetti cirrotici in fase di scompenso ascitico, con l’esigenza di non generare una encefalopatia, equilibrando, se del caso, i valori della albumina plasmatica, regolando la vitamina K antiemorragica ed utilizzando i diuretici risparmiatori di potassio.

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