Epatotossicità da farmaci

Epatotossicità da farmaci.

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Abuso dei fans e di antipiretici e danno epatico

 

DOTT. Claudio Italiano Il fegato è il principale organo deputato al metabolismo ed alla detossificazione dai farmaci ed in quanto tale è soggetto a danno da parte delle sostanze chimiche e farmacologiche da cui ci depura. Per fortuna il danno epatico da reazione tossica è un’evenienza rara: l’incidenza annua riportata in letteratura varia da 1/10.000 a 1/100.000 pazienti. Per esempio all’osservazione dell’internista giungono spesso dei ricoveri per ittero e/o epatotossicità da farmaci; un classico è il ricovero per epatite da amiodarone del paziente trattato per aritmia in cardiologia; in sostanza si dice che il 13-17% delle epatiti fulminanti con una mortalità del 10% è dovuta a reazione idiosincrasiche farmaco-indotte. I farmaci più implicati sono gli antibiotici e gli antiinfiammatori non steroidei, mentre raro è l’epatite da statine.

 

Patogenesi.

Epatociti, colangiociti, cellule stellate e cellule endoteliali sono i potenziali bersagli coinvolti in reazioni tossiche epatiche farmaco-indotte. Da un punto di vista patogenetico i meccanismo che conducono a danno sono:

Insulto epatocitario diretto: per esempio il farmaco causa un legame covalente diretto tra la molecola farmacologica e le oroteine intracellulari ed in particolare dell’omeostasi del calcio, con distruzione dei filamenti dell’actina presenti a livello della membrana dell’epatocita, lisi della membrana e morte della cellula.

Insulto colangiocitico diretto: i metaboliti escreti nella bile possono avere effetto tossico diretto sui colangiociti, con conseguente colestasi;

Epatotossicità immuno-mediata: le molecole farmacologicamente attive possono provocare reazioni mediate dagli anticorpi che riconoscono i complessi farmaco-proteine cellulare.

Tossicità sinusoidale: il danno si manifesta con reazione infiammatoria e fibrosi dei sinusoidi

Attivazione dell’apoptosi cellulare: liberazione di mediatori dell’infiammazione come il TNF

Tossicità mitocondriale: i farmaci ed i loro metaboliti possono inibire specifiche reazioni a cetena respiratoria mitocondriale con conseguente stress ossidativo, acidosi lattica e formazione di microvescicole lipidiche all’interno dell’epatocita.

Danno a carico delle pompe di trasporto di memebrana-

I quadri istologici

Essi comprendono:
Necrosi
Steatoepatite
Colestasi
Fibrosi
Cirrosi
Epatite granulomatosa
Epatite autoimmune
Malattia veno-occlusiva (specialmente per i chemioterapici ed immunosoppressori)Questa immagine rappresenta l'unità funzionale del fegato, con in primo piano i canalicoli biliari, la venula portale e l'arteriola epatica. A questo livello e tra i duttuli biliari qui segnati in verdino, inizia il processo di infiammazione e distruzione che poi si estende alla triade portale in primo piano.
Granulomi
Peliosi epatica.

Clinica.

Le reazioni da farmaci vengono comunemente distinte in prevedibili ed imprevedibili o idiosincrasiche, quando cioè è impossibile dare una previsione circa la tollerabilità di un farmaco. Le reazioni prevedibili sono dose-dipendenti, cioè dipendonodal dosaggio e dal modo di impiegop del farmaco, poiché è risaputo che un determinato farmaco possa portare ad un danno epatico a causa dei suoi metaboliti tossici. Le reazioni imprevedibili dipendono dall’idiosincrasia dell’ospite, ossia dalla possibilità che un soggetto possa sviluppare una reazione a farmaci in relazione alla sua risposta immunitaria o immunoallergica. Nel caso delle reazioni prevedibili il quadro clinico compare dopo poche ore ma talora anche dopo giorni dall’assunzione, perfino dopo 5-90 giorni o addirittura 12 mesi! L’acetaminofene, farmaco super-utilizzato, cioè la banale tachipirina per intenderci, è considerato un farmaco che nei soggetti predisposti causa epatotossicità (epatite da farmaci) con movimentazione delle transaminasi (> 3500); in questi casi la somministrazione di N-acetilcisteina (il fluimucil ) per 36-72 ore è l’anditodo che limita il danno epatico. Altri farmaci da prendere in conto sono l’isoniazide, che dà reazioni sul 10-20% dei soggetti. responsabile di reazione idiosincrasica, alcuni FANS, il diclofenac, per esempio può dare 1-5 casi su 100.000 pazienti trattati, anche la banale aspirina, il tamoxifene, l’associazione amoxocillina-acido clavulanico ed il troglitazone.

Danno citotossico

Aumento delle ALT (ALT/ALP> 5 X N)
Aumento dell’INR
Ittero

Danno colestatico

Aumento dell’ ALP (ALT/ALP< 2x N)
Aumento della bilirubina
Ittero prolungato

Danno misto

Si caratterizza per movimento delle transaminasi a cui consegue un rialzo degli indici di colestasi, cioè la bilirubina, la fosfatasi alcalina e la gamma gt. Il danno colestatico, per esempio, si può avere nei soggetti predisposti dall’associazione amoxocillina+acido clavulanico e dalla clorpromazina. Alcune condizioni possono influenzare la maggiore o minore tossicità. Per esempio il sesso femminile predispone ad aumento del rischio, l’età avanzata, le epatopatie sottostanti, la terapia antiretrovirali nei pzienti con HIV.
Lesioni istologiche e farmaci implicati
epatite acuta: paracetamolo, FANS, acido valproico, amiodarone, isoniazide
epatite cronica: sulfonamidici, isoniazide, metildopa
steatosi: tetracicline, metotrexate
colestasi: clorpriomazina, antitumorali, azatioprina, eritromicina, tetracicline
fibrosi: metildopa
malattia veno-occlusiva: contraccettivi, azatioprina, ciclofosfamide
granulomi: allopurinolo, sulfaniluree, procainamide, carbamazepina
peliosi epatica: azatioprina, estroprogestinici

Diagnosi 

Si basa sulla anamnesi accurata, su criteri clinici e cronologici, cioè bisogna stabilire quali farmaci un soggetto assuma e se questi siano potenzialmente tossici; quindi escludere altre epatopatie. si avvale altresì della biopsia epatica. La cura è sempre nelle mani del bravo epatologo!

Per approfondire il tema sui segni di epatopatia: Aumento transaminasi

Significato delle transaminasi

Prove di funzionalità epatica

Aumento della bilirubina

Il protidogramma

Epatiti e manifestazioni artritiche

Colestasi

Cause di colestasi

Encefalopatia porto-sistemica



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