Il diabete mellito, un nuovo male peggio del tumore!   appunti e riflessioni del dott. Claudio Italiano cfr anche questi link correlati al tema su gastroepato : Speciale Diabete, Dieta e Metabolismi Il diabete  prevenzione del diabete  Studi sulla prevenzione del diabete Fate il Test per il rischio di diabete Il diabete mellito di tipo 1 Il diabete mellito di tipo 2 il controllo delle glicemie Gli apparecchi per la misurazione della glicemia Diabete, sono veramente diabetico?  Diabete, la classificazione in tipi il paziente diabetico in ospedale, quale cura? Il diabete gestazionale Il diabete e la gravidanza New:la gestione del diabete nella donna gravida Il diabete: la cura! la terapia con ipoglicemizzanti orali La terapia con insulina, quando, come e perchè proprio io? Le crisi ipoglicemiche Le nuove terapie del diabete, 2008. Incretine: le nuove frontiere del diabete tipo2. Incretine e diabete: quali usi terapeutici in fase di progettazione? I dati internazionali indicano come il diabete di tipo 2 stia assumendo a livello mondiale un andamento tipicamente epidemico, caratterizzato dall’incremento rapido del numero di casi affetti. Ciò dipende dall’aumento dell’aspettativa di vita nei pazienti, dalle loro abitudini, dal lavoro sedentario che essi svolgono. Si prevede che nel mondo entro il 2030 si avranno circa 370 milioni di diabetici. L’entità del problema diabete è particolarmente drammatica se si pensa che gran parte di questi nuovi pazienti diabetici provengono dai paesi in via di sviluppo dove la miseria, la scarsa possibilità di approvigionamento di farmaci adeguati rappresenterà un problema emergente ed ostacolerà lo sviluppo degli stessi paesi. Talora addirittura si potrà presentare il problema se rifornirsi di insulina o piuttosto  comprare i viveri per sopravvivere. Il diabete, come malattia e causa di morte, ha un andamento  nettamente diverso da quella di altre patologie croniche; mentre infatti la mortalità per Malattie cardiovascolari,  ictus e neoplasie  risulta in diminuzione a partire dal 1980, non altrettanto è stato possibile documentare per il diabete; in questo caso infatti la curva mostra un andamento in netta crescita nel tempo, a segnalare come all’aumento della malattia non abbia fatto seguito anche un parallelo miglioramento delle cure erogate. Perché il diabete? . Nel soggetto normale, subito dopo il pasto, si ha l’assorbimento dei carboidrati ed una adeguata stimolazione del pancreas con produzione di un picco insulinico e repentino controllo dell’impennata glicemica del post-prandium.  Nel diabetico di tipo 2, viceversa, la ridotta stimolazione del pancreas con bassa produzione di insulina o carente azione periferica della stessa è responsabile di incremento del glucagone e, perciò, di ulteriore impennata glicemica per azione neoglucogenetica ad opera del fegato.Quindi, in ultima analisi, il diabetico è in generale colui il quale ha “perso”, per così dire, la sua chiave insulinica e non riesce a sbloccare gli intimi meccanismi che fanno penetrare il glucosio dentro la cellula oppure è come colui il quale ha fatto troppe copie di chiavi ma che queste sono poi risultate difettose e non entrano nel buco della serratura, oppure anche se le chiavi entrano nella toppa, il meccanismo del lucchetto si è come arruginito e non scatta.   Questo per significare che manca l’azione periferica dell’insulina, anche in presenza di un’adeguata quantità di insulina, cosa che accade nel diabete di tipo 2 , almeno nelle prime fasi della malattia, prima, cioè che la funzione della beta cellula si esaurisca per sempre. Per conoscere, infatti, la riserva pancreatica, cioè la capacità che ha quest’organo nel produrre insulina, sono sufficienti delle indagini, come il test del glucagone o, più semplicemente, il dosaggio del peptide C, cioè di una porzione di clivaggio dell’insulina endogena che si ritrova in circolo nel soggetto con buona sintesi insulinica.  Insulina ed azione insulinica L’azione insulinica, dunque, è fondamentale perché consente l’ingresso del glucosio dentro le cellule adiposa ed epatica, cardiaca e muscolare; l’unico tessuto che può attingere continuamente glucosio dal sangue è il tessuto nervoso, che può fare a meno dell’azione insulinica per far entrare glucosio dentro le proprie cellule.  Anche il muscolo, tuttavia, specie nell’attività sportiva prolungata, dopo opportuna sollecitazione per almeno 30 minuti, è in grado da solo di attingere al glucosio e questo spiega in parte il miglioramento dei metabolismi e delle glicemie in corso di attiviità sportiva.  Noi bruciamo il glucosio ed otteniamo energia, solo che questa combustione avviene per principi chimici a 37 gradi, la temperatura del nostro corpo, ed è un processo ad alta resa. Una volta entrato nelle cellule il glucosio, perciò, come se si trattasse di un carburante per un’autovettura, entra dentro le cellule e viene attivato; ciò è possibile attraverso la sua  fosforilazione in posizione 6, operata dalle esochinasi esochinasi periferiche. Mentre a livello epatico la sua attivazione a glucosio 6 fosfato è possibile grazie alla  glucochinasi epatica. Il fatto che il glucosio sia attivato è fondamentale perché questo processo lo fa entrare negli intimi meccanismi biochimici di impiego della sua energia di legame, detto ciclo glicolitico, cioè di scissione del glucoso, per passare a piruvato ( che è in sostanza la molecola di zucchero spezzata in due e che ha già liberato durante tale scissione 2 molecole di ATP, altra molecola energetica che si ottiene nel processo chimico di utilizzo dell’energia del glucoso) per entrare in un altro ciclo di demolizione, detto di Krebs. Il ciclo di Krebs (anche detto ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo dell'acido citrico) è un ciclo metabolico di importanza fondamentale in tutte le cellule che utilizzano ossigeno nel processo della respirazione cellulare. In questi organismi aerobici, il ciclo di Krebs è l'anello di congiunzione delle vie metaboliche responsabili della degradazione (catabolismo) dei carboidrati, dei grassi e delle proteine in anidride carbonica e acqua con la formazione di energia chimica. . Il ciclo di Krebs è una via metabolica anfibolica, poiché partecipa sia a processi catabolici che anabolici. Il ciclo fornisce infatti anche molti precursori per la produzione di alcuni amminoacidi (ad esempio l'α-chetoglutarato e l'ossalacetato) e di altre molecole fondamentali per la cellula.Il ciclo è così denominato in onore dello scienziato anglo-tedesco Sir Hans Adolf Krebs, che propose nel 1937 gli elementi chiave della via metabolica. Per questa scoperta ricevette nel 1953 il Premio Nobel per la medicina. Chi è il diabetico? E’ colui che presenta delle glicemie già elevate a digiuno ma ancora pericolose impennate glicemie nel periodo della digestione, quando invece, una produzione adeguata di insulina dovrebbe garantire un uptake adeguato di glucoso dentro le cellule. Ora il fatto che vi sia iperglicemia è causa di una serie di alterazioni dannose all’organismo, tanto che qualche autore non parla semplicemente di glicemie elevate, parlando di diabete, ma della malattia dei vasi con glicemie elevate. Quindi in sintesi, i problemi che presenta un paziente diabetico sono le iperglicemie a digiuno e le pericolose impennate glicemiche del post-prandium, per mancata azione insulinica periferica per riduzione nel numero dei recettori ed anomalie nella trasduzione del segnale con complicanze micro e macroangiopatiche. Le complicanze sistemiche del paziente diabetico, soprattutto micro e macroangiopatia, sono dovute in gran parte ad un danno ossidativo conseguente l'alterato bilancio ossido-riduttivo intracellulare, biochimicamente correlato all'iperglicemia. Iperglicemia ed ipercoagulazione: si è visto che nel paziente diabetico c'è attivazione del sistema trombina-antitrombina e sul tissue factor solubile, riduzione della fibrinolisi sul fattore PAI-1. La iperglicemia è responsabile del fenomeno dell'aptosi tramite la formazione di nitrotirosina ed attivazione dell'enzina caspasi 3. il controllo metabolico in corso di ima determina una riduzione della proteina C reattiva. L'importanza del buon compenso glicemico è confermato dagli studi DIGAMI 1 e DIGAMI2 è dimostrata riduzione della mortalità in fase acuta in corso di IMA se viene infuso ai pazienti soluzione glucosata medicata con insulina. L’alterazione del metabolismo degli zuccheri, comporta un eccesso di metabolismo degli acidi grassi  con eccessiva degradazione a corpi chetonici, eccesso di NADH, accumulo di lattati e di acido lattico e, dunque, acidosi metabolica. In questa condizione, per mancata azione insulinica, l’organismo credendo di essere a digiuno, libera gli ormoni controinsulari, glucagone ed adrenalina, col risultato di esaltare ancora la lipolisi e le glicemie. Ne deriva a questo punto disidratazione, poiché il rene, nell’intento di correggere questo squilibrio, libera glucosio nelle urine (glicosuria e diuresi osmotica).  Uno degli organi che più necessita di un adeguato metabolismo è il cuore che va in sofferenza, con danno di membrana, sovraccarico di calcio, aritmie, dunque il diabete è un nemico subdolo che pugnala alle spalle! Un nemico subdolo. Diabete, un nemico subdolo che pugnala alle spalle: prima causa di cecità e di amputazione degli arti per AOCP e per incidenti cardio e cerebro vascolari (ictus). Infatti il diabete è una patologia che si caratterizza per Iperglicemia e stato di ipercoagulazione. E’ stato dimostrato che si attua un’attivazione del sistema trombina-antitrombina e sul tissue factor solubile, con riduzione della fibrinolisi sul fattore PAI-1. La iperglicemia è responsabile del fenomeno dell'aptosi tramite la formazione di nitrotirosina ed attivazione dell'enzina caspasi 3, con danno di memebrana che deriva verosimilmente dall’alterazione dell’equilibrio ossido-reduttivo nela cellula. il controllo metabolico in corso di infarto, per esempio, determina una riduzione della proteina C reattiva. L'importanza del buon compenso glicemico è confermato dagli studi DIGAMI 1 e DIGAMI2 è dimostrata riduzione della mortalità in fase acuta in corso di IMA se viene infuso ai pazienti soluzione glucosata medicata con insulina. . Quando si manifesta il diabete… Ahimè, quando si manifesta il diabete, almeno il 50% delle cellule beta del pancreas sono andate in apoptosi, cioè sono perdute irreparabilmente; oggi le nuove tendenze terapeutiche, anziché stressare il pancreas con impiego di farmaci segretagoghi nella terapia orale del diabete, mira all’impiego di una nuova classe di farmaci, appunto le incretine, da Intestine Secretion Insulin, cioè farmaci che mimano l’azione di una sostanza ormonale prodotta dall’intestino dopo un carico di glucosio per os, che ha lo scopo di impletare la risposta insulinica in modo fisiologico, cioè col rispetto della funzionalità della beta cellula, anzi ipertrofizzando il tessuto delle isole beta-pancreatico. Fra questi farmaci, che noi stiamo utilizzando con successo, rimanendo spesso a bocca aperta (!), esistono gli agonisti del GLP-1 e gli inibitori del DPP-4, cioè dell’enzima che degrada il GLP-1, con l’intendo per ogni via di incrementarne l’azione farmacologica. Diagnosi subito, ma come? Vi anticipiamo che le associazioni di diabetologi stanno già vagliando l’ipotesi di introdurre un altro marcatore per il diabete, cioè l’emoglobina glicata o HbA1c e questo rientra in una logica che è accettata da tutti e che dipende dal fatto che se l’emoglobina dei globuli rossi gira in un circolo sanguigno ricco di glucosio si glicosila, allora il valore di questa glicosilazione è spia del compenso metabolico, ossia più mi imbratto di glucosio e più sono glicosilata. Per il resto è ampiamente accettato da tutti che per la diagnosi di diabete dobbiamo avere i seguenti valori di laboratorio: I nuovi concetti per la diagnosi del diabete prevedono il riscontro di: a)  un valore di glicemia a digiuno >126 mg/dl dopo 8 ore di digiuno in due occasioni b) una glicemia casuale >200 mg/dl c) glicemia > 200 mg/dl a due ore dopo carico orale di glucosio  di 75 g I criteri diagnostici sono stati ratificati dalla OMS nel 1999, in questa occasione per la diagnosi di diabete è stata ridotta la glicemia da 140 mg% a digiuno a 126 mg%. La modifica si è avvalsa di studi osservazionali che dimostrano come il rischio di retinopatia sia evidente già per valori di glicemia inferiori a 140 mg% e vicini a 126mg%. Le condizioni di IFG (cioè Impaired Fasting Glucose) e IGT (Impaired Glucose tolerance) sono espressioni di interesse medico per l'elevato rischio di sviluppare diabete e malattie cardiovascolari.  Nei soggetti con IFG ed IGT vanno dunque ricercati fattori di rischio ulteriori. Più recentemente, è stato proposto dall’ADA di ridurre la soglia per la diagnosi di IFG da 110 a 100 mg/dl (5). Il rapporto costo/efficacia di questa modifica è ancora di difficile valutazione (6); tuttavia, la variazione proposta è di fatto entrata nella pratica clinica ed è stata ratificata dall’IDF (International Diabetes Federation), anche se non ancora dall’OMS. Le condizioni di IFG e IGT non rappresentano patologie di per sé, né si accompagnano ad alcuna sintomatologia clinica, ma sono di interesse medico per l’elevato rischio di diabete e malattie cardiovascolari che le caratterizza. È quindi di estrema importanza in tutti i soggetti con IFG e IGT ricercare la presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, al fine di instaurare tempestivamente gli opportuni provvedimenti terapeutici. IFG e IGT possono coesistere nello stesso individuo, ma sono spesso presenti in forma isolata. Nei soggetti con IFG e obesità addominale o sindrome metabolica può essere utile l’esecuzione della curva da carico orale di glucosio per un migliore inquadramento diagnostico e prognostico; una proporzione non trascurabile di questi soggetti presenta, infatti, una risposta al carico di glucosio compatibile con la diagnosi di diabete. Il piede diabetico La retinopatia diabetica Speciale sulla retinopatia diabetica, prevenzione e cura La nefropatia diabetica La neuropatia diabetica, cioè i dolori agli arti e non solo! 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