Digitale

La vecchia e buona cura con la digitale

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Fra i farmaci cardiocinetici, detti anche cardiotonici o cardenolidi, spiccano alcune sostanze estratte dai fiori della digitale, nome comune di diverse piante del genere Digitalis la più importante delle quali è la Digitalis purpurea; meno importanti la Digitalis alba e la D. lanata. Occorre tuttavia saper usare la digitale, proprio come si fa con un coltello con cui si taglia il pane ma non le dita! Leggendo appresso capiremo quali rischi si corrono utilizzando male questo farmaco che comunque fa miracoli terapeutici nei cardiopatici tachiaritmici, nei fibrillanti ad alta risposta ventricolare.  I derivati attivi sono principalmente due: la digossina e la digitossina. La digossina, sicura e poco costosa, è in grado di ridurre la progressione dello scompenso cardiaco (SC) e il tasso di ospedalizzazione, ma non esercita benefici documentati sulla sopravvivenza dei pazienti. Essa esplica la sua azione con alcuni meccanismi fondamentali:

• inibizione dell'ATP-asi cardiaca -» aumento del Ca+ intracellulare con aumento della contrattilità (effetto inotropo positivo);
 • inibizione dell'ATP-asi extra-cardiaca;
 • sulle afferenze vagali e sui barocettori: 1 attività simpatica SNC;
 • sul rene: I riassorbimento tubulare del sodio; T della distribuzione del sodio al tubulo distale: soppressione attività reninica.
 Per tali effetti attualmente si tende a considerare che l'azione della digitale, più che di tipo inotropo positivo, sia legata all'attenuazione dell'attivazione neuroormonale nello SC (Consensus Recommendations for the management of Heart Failure, 1999).

La dimostrazione che la digossina ha uno scarso effetto sulla sopravvivenza dei pazienti (con tendenza ad un aumento di decessi per cause aritmiche e per malattia coronarica) ha ridotto le indicazioni ad un suo uso precoce nello SC, salvo che per ridurre i sintomi e migliorare il quadro clinico.
Raccomandazione n. 1
• La digossina può prevenire il deterioramento clinico e migliorare i sintomi nei pazienti con scompenso cardiaco da disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (forza di evidenza: A).

digitale purpurea• I benefici della digitale sui sintomi, sulla qualità di vita e la tolleranza all'esercizio si mantengono a prescindere dal ritmo (sinusale o fibrilla-zione atriale), dalla causa (cardiopatia ischemica e non) e dalla terapia concomitante.
• La digossina dovrebbe essere aggiunta alla terapia o considerata in tutti i pazienti con SC cronico causato da disfunzione ventricolare sinistra (anche in ritmo sinusale) e già in trattamento con terapia standard (ACE-I e diuretici) ma che restano sintomatici e siano, rispettivamente, in classe:
- NYHA II-III (forza di evidenza: A);
- NYHA IV (forza di evidenza: C).
• La digossina costituisce uno dei farmaci di base della "triplice terapia" dello SC (ACE-inibitori, diuretici, digossina), che nel lungo termine garantisce una riduzione del rischio di peggioramento dei pazienti, preserva la funzione ventricolare sinistra, migliora la capacità all'eser-cizio fisico.
(Da HFSA Practice Guidelines, CHF 2000;6/l:ll-39; update Linee Guida ANMCO, 1999; ACC/AHA Guidelines, 2001).
 

Raccomandazione n. 2
• L'impiego della digossina non è raccomandato nei pazienti con funzione sistolica conservata e nello SC cardiaco da disfunzione diastolica accertata.

• Nonostante le molte perplessità e timori sulla tossicità da digitale, la digossina è ben tollerata nella maggior parte dei pazienti.
• Nonostante il suo utilizzo da oltre 200 anni, restano aperte alcune controversie, riguardanti in particolare la dose ottimale e l'utilità del monitoraggio terapeutico.
• La digossina è generalmente ben tollerata, ma in alcuni casi possono aversi effetti collaterali anche entro range terapeutico.
(Modificata da 1999 Heart Failure Consensus Recommendations)
Raccomandazione n. 3 (categoria di evidenza di tipo C)
• Nella maggioranza dei pazienti il dosaggio della digossina dovrebbe essere di 0,125-0,250 mg/die. (Da HFSA Practice Guidelines, CHF 2000;671:11-39)
 


Raccomandazione n. 4 (categoria di evidenza di tipo C)
• I pazienti che maggiormente possono trarre vantaggio dalla digossina sono coloro che hanno una disfunzione sistolica, che presentano un galoppo S3 e quelli che hanno una fibrillazione atriale.
• Nei pazienti con SC e fibrillazione atriale ad elevata risposta ventrico-lare la digossina dovrebbe essere usata, ma il suo impiego ad alte dosi (>0,250 mg/die) per il controllo della frequenza cardiaca non è racco-mandato.
• Quando necessario, il controllo della frequenza cardiaca dovrebbe essere perseguito, se non controindicato, con l'aggiunta di beta-bloc-cante o amiodarone.

(Modificata da HFSA Practice Guidelines CHF 2000;671:11-39)

Raccomandazione n. 5
• In generale, la digossina non è indicata per la stabilizzazione dei pazienti che hanno uno SC acuto (a meno che non vi sia una fibrilla-zione atriale a risposta rapida).
(Da Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure, Am ] Cardiol 1999)

Raccomandazione n. 6
• Nonostante molti medici sostengano che i livelli sierici di digossinemia costituiscono un parametro di riferimento utile per stabilire la migliore posologia di digitale, non esiste evidenza per supportare tale affermazione.
(Da Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure, Am ] Cardiol 1999)

Caratteristiche farmacocinetiche della digitale

Assorbimento orale (%) 60-75
Trasporto con proteine (%) 25
Volume di distribuzione (I/Kg) 6 (3-9)
Emivita 36 (26-46) ore
Tempo dì azione (min) 

- per via ev  5-30
- per via orale 30-90
Effetto massimo (ore)
- per via ev 2-4
- per via orale 3-6
Durata d'azione 2-6 giorni
Livello terapeutico (ng/ml) 0,5-2 (1,2 ottimale)
 

CONTROINDICAZIONI ALLA TERAPIA CON DIGOSSINA


Le principali controindicazioni alla terapia con digossina sono:
-sospetto di intossicazione digitalica;
-ostruzione all'efflusso ventricolare;
-stenosi aortica o polmonare di grado severo;
-cardiomiopatia ipertrofica;
-bradicardia;
-blocco AV di II-III grado (in assenza di pace-maker);
-S. di Wolff-Parkinson-White con fibrillazione atriale;
-malattia del nodo del seno;
-cardioversione elettrica;
-BPCO con ipossiemia ed ipercapnia;
-ipopotassiemia;
-ipercalcemia.

Condizioni nelle quali non è razionale o non giustificata la terapia con digossina

Alcune delle condizioni nelle quali non è razionale o non giustificata la terapia con digossina sono:
-miocardite acuta;
-SC da disfunzione diastolica (accertata);
-pericardite;
-SC ad alta portata;
-IMA;
-shock cardiogeno;
-ipertensione polmonare primitiva;
-condizioni di aumentata sensibilità alla digitale.
 

Patologia cardiaca da digitale

Alterazioni ECG
Sottoslivellamento ST Alterazioni dell'onda T:
• difasica (negativa-positiva)
• negativa
Accorciamento dell'intervallo QT
Onde U di ampiezza aumentata


Aritmie da digitale
Extrasistolia
Tachicardia atriale bloccata
Fibrillazione atriale con FC < 50/min
Ritmo giunzionale
Turbe della conduzione:
• blocchi seno-atriali
• blocchi atrio-ventricolari

Condizioni nelle quali è necessario sospendere la terapia con digossina


Gli studi RADIANCE e PROVED hanno dimostrato gli effetti negativi della sospensione della digitale nei pazienti con scompenso cardiaco cronico. In alcune situazioni è necessario però interrompere la terapia con digossina:
• digossinemia > 2,5 ng/ml;
• insufficienza renale ingravescente;
• sintomi d'intossicazione digitalica;
aritmie ipo-ipercinetiche correlate alla tossicità da digitale.

Nello SC cronico non è necessario, in generale, effettuare somministrazioni di dosi d'attacco di digossina. La somministrazione di una dose di carico di digossina per os o endo-vena, anche se solitamente non pericolosa, è raramente necessaria, perché esistono altri farmaci, più sicuri ed efficaci, per fornire nel breve periodo un supporto inotropo o nel trattamento iniziale delle aritmie sopraventricolari. L'iniezione ev rapida di digossina dovrebbe essere evitata, per un'azione sistemica di vasocostrizione in grado di facilitare l'insorgenza di edema polmonare (Gheorghiade et al.).

Non effettuare, in nessun caso, somministrazioni discontinue di digossina
In corso di terapia digitalica è necessario non incorrere nell'errore di una somministrazione discontinua, pur se motivata dal timore d'intossicazione. Nella somministrazione cronica di un farmaco si raggiunge una con-centrazione stabile soltanto dopo un periodo pari a 4-5 volte l'emivita del principio attivo, purché esso venga somministrato ad intervalli inferiori alla sua emivita. Per la digossina, che ha un'emivita di 1,5 (nel giovane) fino a 3 giorni (nell'anziano), con una somministrazione quo-tidiana si otterrà lo steady state soltanto dopo 1-2 settimane. Se il farmaco è assunto in modo discontinuo non potrà essere raggiunto un livello stabile ed il paziente risulterà sottodigitalizzato.

 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA

Il monitoraggio terapeutico (MT) consiste nella valutazione periodica del dosaggio di un farmaco per un determinato paziente.
In generale, le condizioni nelle quali è indicato il MT nello SC sono:
• nell'anziano;
• se la compliance del paziente è dubbia;
• FC in presenza di fibrillazione atriale non controllata;
• nei pazienti con insufficienza renale;
• nei pazienti con malattie gravi che possono determinare rapide flut-tuazioni dei parametri farmacocinetici e delle risposte farmacodina-miche;
• nei pazienti in trattamento polifarmacologico, per le possibili intera-zioni tra farmaci;
• nei pazienti con sintomi suggestivi di una tossicità farmaco-indotta;
• nei pazienti in coma;
• per motivazioni medico-legali.
Si ribadisce che il monitoraggio terapeutico non è indicato per indi-viduare la dose più appropriata della digossina nel singolo paziente.

Regole elementari per le modalità di prelievo ai fini del monitoraggio terapeutico
Quando si preleva il sangue per il MT occorre tenere presenti alcuni parametri di riferimento, dato che un prelievo per MT effettuato in un momento non adeguato può indurre a interpretazioni erronee dei dati di laboratorio e a conseguenze negative per il paziente:
• il tempo di picco (tempo necessario per raggiungere la concentrazio-ne massima plasmatica);
• il tempo di raggiungimento dello steady state o stato stazionario del farmaco, calcolabile pari a circa 4-5 volte il tempo di dimezzamento: lo steady state della digossina viene raggiunto, di norma, in circa 1 settimana, ma in alcuni casi, in presenza di insufficienza renale (e negli anziani), possono essere necessarie anche 2-3 settimane;
• l'ora di somministrazione dell'ultima dose del farmaco.

REGOLA N. 1
Normalmente il dosaggio va effettuato quando il paziente ha raggiunto 10 stato di regime terapeutico (steady state).
Eccezione a questa regola è rappresentata dai casi di sospetta intos-sicazione o sovradosaggio, in cui la risposta del laboratorio è richiesta per motivi di urgenza clinica.

REGOLA N. 2
Nel monitoraggio terapeutico eseguito al di fuori di situazioni urgenti, Il prelievo andrebbe effettuato in due tempi:
• il primo in corrispondenza dei valori delle concentrazioni minime, ovvero subito prima della dose successiva;• il secondo subito dopo il picco (concentrazione massima).


FATTORI CHE MODIFICANO LA SENSIBILITÀ DEL PAZIENTE ALLA DIGOSSINA

Varie condizioni cliniche possono alterare la farmacocinetica della digossina e modificarne i livelli plasmatici. Nella Tabella 1 sono elencate le con-dizioni patologiche e le alterazioni delle concentrazioni degli elettroliti plasmatici e tissutali, che possono modificare la sensibilità di un pa-ziente ai glicosidi cardiaci.

Fattori che alterano la sensibilità del paziente alla digossina
• alterazione degli elettroliti sierici
• ipopotassiemia o iperpotassiemia
• ipomagnesiemia
• ipercalcemia
• alterazioni dell'equilibrio acido base
• alterazioni della funzionalità tiroidea
• alterazioni della funzionalità renale
• alterazioni del tono del sistema nervoso autonomo
• malattie respiratorie
• altre terapie concomitanti
• cardiopatia di base

 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Nell'impiego della digossina vanno considerati i numerosi farmaci che presentano interazioni farmacologiche con la digossina, tra cui, in par-ticolare, antiacidi, amiodarone, captopril, calcio-antagonisti, diversi antibiotici, beta-bloccanti.
 

EFFETTI COLLATERALI DA DIGOSSINA

Uno schema sintetico degli effetti collaterali della digitale è riportato nella Figura 1. Essi si compendiano nei sintomi di "intossicazione digitalica".
Manifestazioni cardiache da digitale Le modificazioni elettrocardiografiche indicative di effetto digitalico interessano la fase di depolarizzazione: depressione del segmento ST (aspetto a cucchiaio), modificazioni dell'onda T e dell'onda U, accor-ciamento dell'intervallo QT. Le alterazioni della conduzione e le aritmie sono le manifestazioni di intossicazione digitalica più pericolose, alcune potenzialmente letali.

Impiego della digitale nell'anziano
Dallo studio GIFA (Gruppo Italiano di Farmaco-epidemiologia nell'Anziano) (Tarsitani et al.) si conferma che la digitale è il secondo farmaco prescritto, dopo i diuretici, nei pazienti anziani ricoverati in ospedale. Un problema legato all'uso della digitale nell'anziano è costituito dai casi frequenti di disfunzione diastolica, in cui probabilmente la digitale non è utile, anzi potenzialmente dannosa, per l'aumento della rigidità ventricolare e l'ulteriore conseguente incremento delle pressioni di riempimento (Aronow, 1997).
L'età avanzata costituisce un fattore di aumentato rischio di intossi-cazione digitalica, in rapporto alle concentrazioni ematiche più elevate

 

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