Speciale Helicobacter Pylori

Helicobacter Pylori (H.P.) e terapia eradicante

appunti  del dott. Claudio Italiano

A tutti voi è capitato di sentire parlare di questo batterio che  ha sconvolto le conoscenze gastroenterologiche. Mi ricordo che quando ero studente di medicina, nel 1981, si parlava tanto di "acido e di ulcera", anzi uno scienziato  diceva: "No acid, no ulcer", cioè senza acido, niente ulcera!

 Poi venne lui, il batterio Helicobacter Pylori e la vita dei medici cambiò. Sembrò così strano che l'ulcera si potesse curare con antibiotici e che, addirittura, un antibiotico potesse prevenire il cancro dello stomaco, eradicando questo batterio, che veniva considerato responsabile del cancro stesso. Vediamo oggi che cosa si sa di H.P. e perchè è opportuno bonificare lo stomaco dalla sua presenza se siamo continuamente interessati da recidive di ulcera e gastriti.                          

Helicobacter Pylori

 La presenza dell’Helicobacter Pylori nella popolazione dei paesi industrializzati, è caratterizzata da un incremento proporzionato alla fascia d'età, nel senso che le persone anziane ne sono maggiormente affette, fino al 50-60%, probabilmente per precarie condizioni igieniche vissute nell’infanzia, e quindi hanno avuto maggiore probabilità di aver contratto l’infezione da bambini.

Nei bambini di oggi, invece, il tasso di infezione è tra il 5-15%, a seconda dell’estrazione sociale, ricchi e poveri! Ancora diciamo che il 40% degli adulti ne è infetto, ma poi nell’età molto avanzata degli over 65, il tasso scende perché gli anziani sviluppano in genere una gastrite atrofica (forse per H.pylori), condizione questa che sfavorisce la crescita del batterio.

Helicobacter Pylori, lungo circa 2 micron, a forma curva con flagelliIdentikit del Batterio

L'H pylori é un batterio Gram-negativo, appartenente insieme ad oltre venti altre specie al genere Helicobacter. Costituito da 3 spire, curvo e con 2-6 flagelli per i movimento. I suoi filamenti flagellari sono ricoperti da memebrana.

Un importante fattore che permette la colonizzazione é la motilità dell'H. pylori, possibile sia grazie alla presenza di flagelli polari che alla sua forma a spirale. Il batterio è riconosciuto tramite la reazione positiva all'’ureasi, la presenza di catalasi ed ossidasi. Alla sopravvivenza delle colonie infettanti concorrono inoltre enzimi (cioé molecole che accellerano reazioni chimiche) come la catalasi e la superossido dismutasi che le proteggono dall'effetto battericida (in grado cioé di uccidere i batteri) delle cellule dell'infiammazione.

Fattori di virulenza dell' H.Pylori

Si definiscono così quei tratti peculiari di un germe patogeno. Esse sono : ureasi, il 6% delle proteine dell’H.pylori è costituita dalle ureasi, un enzima che catalizza la scissione di urea in ammoniaca e diossido, così il batterio si circonda di una nubeola di ammoniaca che neutralizza l’acido. La motilità è assicurata dai flagelli, e la motilità è fattore importante per la virulenza. L’adesione è essenziale per consentire la virulenza ed il contatto con le cellule della mucosa. Le citotossine alcune dette citotossine vacuolizzanti, responsabili delle lesioni della mucosa e sembra che una o più tossine siano responsabili della virulentazione. Proteina da stress o da shock termico, responsabile di una reazione crociata con le proteine da shock termico. Altri fattori sono gli enzimi extracellulari che consentono la colonizzazione (proteasi e fosfolipasi) ed altri prodotti del metabolismo batterico quali i lipopolisaccaridi , i prodotti di degradazione dell’ureasi e altre sostanze pro-infiammatorie possono essere coinvolte nel processo di induzione e mantenimento dell’infiammazione. L’H.Pylori stimola i macrofagi a produrre TNF alfa, IL1- IL6 IFN-gamma.

 

Le tappe dell’infezione sono rappresentate da:

  • Assunzione orale,

  • Chemiotassi nello stomaco

  • Adesione al muco

  • Attraversamento della barriera mucosa

  • Adesione alla mucosa (l'adesività del microrganismo é un processo necessario per la colonizzazione gastrica e ad essa concorrono delle proteine della parete chiamate adesine.)

  • Danno cellulare e resistenza all’ambiente acido (l'attività ureasica é implicata nella colonizzazione,cioé l'innidamento e nella patogenicità, cioé la capacità di indurre eventi patologici) del batterio, in quanto sembrerebbe determinare un'azione lesiva, diretta, sui tessuti )

  • Reazione immunitaria e gastrite attiva con :

  • Attivazione di linfociti B

  • Attivazione delle cellule T

  • Attivazione dei macrofagi e neutrofili ("oxidative burst", liberazione di citochine

  • Attività chemiotattica per i macrofagi ed i neutrofili

 

Ghiandola gastrica con batteri di H. Pylori colorati all'argentoL'ambiente in cui il batterio trova le condizioni favorevoli per la crescita richiede un'atmosfera poco ossigenata, e perciò è definito microaerofilo ed inoltre ama l’acidità. In condizioni ambientali sfavorevoli, come per esempio in corso di incremento della pressione parziale di ossigeno, della temperatura o in caso di trattamento con farmaci inibitori della pompa protonica o antibiotici, il microrganismo trasforma il proprio aspetto da bacillare (tipo bastoncello) a coccoide (tipo globoso, simile ad una bacca), evento di significato controverso.

Che cosa determina un’infezione da Helicobacter Pylori?

Essa è responsabile dell’instaurarsi di svariate patologie che sono rappresentate da:

  • Gastrite cronica, cfr anche

  • La gastrite acuta e l'Helicobacter pylori

  • Le gastriti croniche
    L'H. pylori è l'agente eziologico della gastrite cronica "aspecifica", tanto che la sua eradicazione (cfr gastrite acuta) riduce e fa scomparire i segni dell'infiammazione della mucosa, cioè si valuta la sua presenza, e l’infiltrazione delle cellule infiammatorie, sul tipo di queste e su altri aspetti come la condizione dell'epitelio di superficie e delle foveole gastriche, l'evidenza di metaplasia intestinale o l'ipertrofia delle cellule endocrine. Inoltre se si localizza nell’antro gastrico si avrà ipersecrezione acida e, dunque, possibilità che si sviluppi un’ulcera gastrica, viceversa la sua localizzazione nel corpo e fondo gastrici, determina riduzione dell’acidità e possibilità che si sviluppino alterazioni della mucosa gastrica ed aree di metaplasia. Addirittura nei casi più eclatanti, si determina una pangastrite e, dunque, una possibile evoluzione verso il cancro gastrico.

  • Ulcera peptica (duodenale e gastrica)           L’infezione da Helicobacter Pylori si associa a malattia ulcerosa peptica, come vuole una letteratura scientifica assai nutrita, specie l’associazione è prevista per l’ulcera duodenale, nella quale l'infezione si rileva in percentuali variabili tra 85 e 100%. L’impiego di terapia eradicante ha ridotto notevolmente le recidive di ulcera, tanto che oggi si vedono solo pazienti che hanno sanguinato per impiego di FANS.

    Per l’instaurarsi dell’ulcera duodenale sembra che il batterio abbia una azione lesiva diretta della mucosa, per danneggiamento diretto ad opera del batterio e riduzione della produzione di fattori di difesa, compresi i bicarbonati che hanno un ruolo protettivo mucosale. Le cellule duodenali si trasformano in gastriche (fenomeno della metaplasia) con colonizzazione delle stesse ed ulcerazione. A questi sintomi, legati alla malattia peptica, si associano i segni di cattiva digestione: dispepsia funzionale, cioè dolore epigastrico che dura da ameno tre mesi.

  • cancro gastrico    H. .pylori è stato classificato come "carcinogeno di gruppo I° per l’insorgenza di cancro dello stomaco. E’ noto da tempo, infatti, che la rigenerazione della mucosa gastrica che consegue alla sua distruzione docuta all’azione dell’H. pylori, determina una sostituzione focale di questa mucosa con un epitelio metaplastico e che questa metaplasia intestinale è di 3 tipi:

  • metaplasia intestinale incompleta, con sostituzione di singole cellule foceolari da parte di cellule caliciformi

  • metaplasia intestinale completa, con sostituzione dell’epitelio gastrico superficiale da parte di enterociti e cellule caliciformi e formazione di villi e cripte proprie dell’intestino

  • metaplasia enterocolica con sostituzione dell’epitelio foveolare da parte di cellule caliciformi del tipo che riveste la mucosa dell’intestino crasso e conseguente secrezione di muco.

  • visione endoscopica di cancro del corpo dello stomaco ulcerato, con aree necrotico-emorragiche.Tali lesioni compaiono dopo le erosioni e le ulcerazioni e sono frequenti nell’antro gastrico. La zona di rigenerazione della mucosa si trova alla base delle foveole gastriche, dove si localizza H.Pylori, che è responsabile di uno stato infiammatorio cronico della mucosa definito di "gastrite attiva da H.Pylori". Quindi la gastrite da H.P. è considerata una tappa intermedia nella genesi del carcinoma gastrico. Inoltre si sa che il cancro gastrico è più frequente nei paesi dove l’infezione da H.P. è più diffusa, e si sa inoltre che l’infiammazione della mucosa è associata alla liberazione di citochine, di radicali liberi da parte dei granulociti e con riduzione della formazione di acido ascorbico, che è un fattore protettivo, e queste sostanze generano e perpetuano lo stato infiammatorio cronico e la gastrite attiva e finiscono per determinare le lesioni precancerose di cui si è detto. L'ipotesi che ne scaturisce é che la riduzione dell'acido ascorbico, insieme con lo stato di ipoacidità dipendente dall'atrofia gastrica, sarebbe associata all'aumentata produzione di nitrosamine, composti ad azione carcinogena (in grado cioé di produrre il cancro).
    Visione endoscopica di un antro gastrico che presenta erosioni ed iperemia in un paziente H.P. positivo alla biopsia. La maggioranza dei carcinomi sono di tipo "intestinale" e sono preceduti da un lungo stadio di precancerosi che comprende delle fasi di progressione, con un modello che parte dalla gastrite cronica atrofica e attraversa la metaplasia intestinale e la displasia . Per queste ragioni, l'esame endoscopico deve essere associato ad una presa bioptica con conseguente test all'ureasi del frustolo bioptizzato, per escludere o meno la presenza dell'H.P. ed attuare la terapia adeguata al caso.

 

  • Il linfoma gastrico MALT   I follicoli linfatici sono solo ocasionalmente rappresentati nella mucosa gastrica normale, mentre la presenza di H.Pylori e di infiammazione determinano unarisposta immunologica sistemica e la produzione di anticorpi specificicontro H.P. e rendono lo stomaco un sistema MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue), di cui lo stomaco é normalmente privo. Ne deriva che il numero dei follicoli linfatici aumenta con l’aumentare del grado di gastrite. Addirittura si possono generare dei veri e propri linfomi gastrici. Il linfoma gastrico primitivo, associato al MALT (MALT-oma), è il più frequente tra quelli che insorgono al di fuori dei linfonodi (extranodali), e, da oltre un decennio è stato associato all'infezione da H. pylori. Si tratta di un linfoma non-Hodgkin a cellule B, a basso e alto grado di malignità. Caratteristica dei linfomi-MALT extranodali, a basso grado di malignità, è quella di avere un decorso clinico non severo, con scarsa tendenza all'evoluzione in malattia disseminata e una buona risposta alla terapia non-chirurgica. E' stata documentata, da diversi studi, sia un'elevata associazione tra l'infezione e la patologia, sia la possibilità di regressione delle forme linfomatose, a basso grado di malignità, dopo eradicazione dell'H.pylori .Non vi sono attualmente indicazioni all'attuazione dello stesso protocollo nei linfomi gastrici MALT ad alto grado di malignità.

Terapia .

Il grande progresso nella cura dell'infezione da H.pylori è avvenuto con l'introduzione della "triplice terapia", come si definisce quella che comprende l'associazione di due antibiotici ad un farmaco della classe dei PPI, con percentuali di eradicazione comprese tra il 70 e il 95% in relazione alle dosi, ai tempi di somministrazione e alle caratteristiche (soprattutto di resistenza) delle popolazioni studiate. Nel 1997, nel corso della Consensus Conference di Maastricht, scaturì la formulazione dello schema indicato dal Gruppo di Studio Europeo dell'Helicobacter pylori (che raggruppa i maggiori esperti d'Europa e non) nel quale si raccomandò l'associazione per 7 giorni di una dose standard di PPI, somministrato due volte al giorno (b.i.d.) e una tra le seguenti combinazioni :

 Linee-guida europee di Maastricht per eradicare l'infezione da Helicobacter pylori

SCHEMA

PPI +
AMOXICILLINA +
METRONIDAZOLO

PPI +
CLARITROMICINA +
METRO/TINIDAZOLO

PPI +
CLARITROMICINA +
AMOXICILLINA

DOSE

standard b.i.d. +

standard b.i.d. +

standard b.i.d. +

 

500 mg t.i.d. +

250 mg b.i.d. +

500 mg b.i.d. +

 

400 mg t.i.d.

400 /500 mg b.i.d.

1000 mg b.i.d.

DURATA

1 settimana

1 settimana

1 settimana

PPI: inibitore della pompa protonicab.i.d. = 2 volte/die t.i.d. =3 volte/die

  • amoxicillina 500 mg, tre volte al giorno, più metronidazolo 400 mg, tre volte al giorno (preferibile quando è probabile la resistenza alla claritromicina).

  • amoxicillina 1000 mg, b.i.d., più claritromicina, 500 mg, b.i.d. (preferibile quando è probabile la resistenza al metronidazolo)

  • metronidazolo 400 mg, b.i.d., o tinidazolo 500 mg, b.i.d., più claritromicina 250 mg, b.i.d. Nel 2000, lo stesso Gruppo di Studio ha riformulato le precedenti Linee-Guida, con nuove raccomandazioni (Maastricht 2-2000 Consensus Report).

E' attualmente indicata l'associazione, per un periodo di 7 giorni, di uno degli schemi sotto riportati (Tabella III).

SCHEMA

PPI +
CLARITROMICINA +
AMOXICILLINA (o METRONIDAZOLO)

PPI +
BISMUTO SUBCITRATO +
METRONIDAZOLO +
TETRACICLINA

DOSE

standard b.i.d. +

standard b.i.d. +

 

500 mg b.i.d.+

120 mg q.i.d. +

 

1000 mg b.i.d. (o 500 mg b.i.d.)

500 mg t.i.d.+

 

 

500 mg q.i.d.

DURATA

1 settimana

1 settimana

PPI: inibitore della pompa protonicab.i.d. = 2 volte/die t.i.d. =3 volte/die q.i.d.= 4 volte al giorno

  • Prima linea
    dose standard di PPI, b.i.d., più claritromicina 500 mg, b.i.d., più amoxicillina 1000 mg, b.i.d., o metronidazolo 500 mg, b.i.d. (é preferibile l'associazione tra claritromicina e amoxicillina al posto di quella tra claritromicina e metronidazolo, perché quest'ultimo può favorire migliori risultati in seconda linea nel caso di primo fallimento).

  • Seconda linea
    dose standard di PPI, b.i.d., più bismuto subcitrato 120 mg, quattro volte al giorno più metronidazolo 500 mg, tre volte al giorno più tetraciclina 500 mg, quattro volte al giorno.
    Eventuali ulteriori trattamenti devono essere valutati caso per caso.

Per approfondire il tema dell'Helicobacter pylori:

La gastrite acuta e l'Helicobacter pylori

L'ulcera duodenale, Helicobacter pylori, Zollinger Ellison e duodenite erosiva

Speciale su Helicobacter Pylori: gastriti, MALT linfomi e cancro, eradicazione

Le gastriti croniche

 

 

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 cfr indice di gastroenterologia