Diabete mellito oggi, la cura 2008.

Diabete mellito oggi: 2008, quale cura?

da appunti personali dell'ultimo congresso siciliano di diabetologia di Ragusa, a cura del dott. Claudio Italiano, diabetologo ospedaliero.

La terapia del diabete oggi è diventata particolarmente difficile da gestire poichè prevede una serie di variabili; vediamo appresso come direzionare il trattamento alla luce delle attuali linee guida.

Cosa diceva prima l’ADA-EASD Consensus Statement 2006?

Proponeva degli "step", cioè dei gradini a salire per il trattamento che prevedevano:

STEP 1

Se il paziente era diabetico, vedi a tal proposito come si definisce il paziente diabetico nella nostra pagina sul diabete, occorreva effettuare un trattamento che inizialmente prevedeva una modifica dello stile di vita (sport, dieta e vita sana) e quindi l’impiego della metformina allo scopo di portare l’HBA1C a valori inferiori a 7%; la HBA1C è la quota di emoglobina che si glicosila nel circolo sanguigno di un paziente diabetico, più è alta e peggio è! Di norma deve essere intorno al 5%.
Se l'obiettivo era stato ottenuto bene, altrimenti si doveva passare allo step successivo.

STEP 2

Il paziente doveva aggiungere una insulina basale, scelta questa ideale; ma il paziente accettava sempre di somministrasi insulina? Per esperienza, diciamo di no!
Allora occorreva aggiungere una sulfonilurea, e questa era la scelta meno costosa, ma esponeva il paziente al rischio di vedere consumare le sue riserve funzionali pancreatiche, cioè era troppo “spremuta” la beta cellula che presto si sarebbe esautita.
In via alternativa, ove possibile stante le condizioni cliniche, si aggiungeva piuttosto un glitazone, col vantaggio di non avere crisi ipoglicemiche ed anche questa scelta è attualmente abbastanza seguita.
A questo punto il paziente avrebbe potuto raggiungere l’obiettivo della sua emoglobina glicata inferiore al 7% o migliore! Se ciò non fosse accaduto si sarebbe potuto passare allo step 3, cioè si doveva intensificare la terapia.

STEP 3

Se la scelta iniziale era stata l’insulinoterapia, cosa questa che il redattore di questo sitoweb preferisce sempre, allora si doveva intensificare l’insulinoterapia;
Oppure aggiungere anche un glitazone alla sulfanilurea;
Oppure scegliere una insulina basale da aggiungere alla sulfanilurea che ha funzionato poco;
Oppure si il paziente faceva già un glitazone, si poteva associare anche la sulfanilurea.
Se anche in questo caso non si raggiungeva comunque l’obiettivo sperato, non restava che :

a) aggiungere o intensificare la terapia insulinica, col rischio però di “insulinizzare troppo il paziente”, per esempio il classico paziente obeso con elevato rischio metabolico ed elevata insulinoresistenza!

b) Aggiungere una metformina e + glitazone e potenziare il dosaggio dell’insulina.

molecola dell'exenatide Ma oggi, ottobre 2008, nuovi criteri si sono aggiunti alla già difficile scelta terapeutica del diabete.

STEP 1:sempre stile di vita + metformina, come è accettato dai molti;

STEP2: stile di vita + metformina + insulina basale I

I < terapia ben validata

Stile di vita + metformina + sulfonilurea I

Esiste tuttavia un secondo livello di condotta terapeutica, non ancora validata che prevede allo step 2:

STEP2: stile di vita + metformina +pioglitazone

Stile di vita + metformina + GLP -1 agonist

STEP3 : stile di vita + metformina + intensiva insulinizzazione

Oppure, stile di vita + metformina + pioglitazone+ sulfonilurea

Oppure, stile di vita + metformina + insulina basale

Quali farmaci sono attualmente disponibili?

a) sulfoniluree e meglitinidi, che stimolano il rilascio di insulina dal pancreas in breve tempo, con breve emivita ma "esauriscono" presto la beta -cellula.

b) PPARy agonisti (tiazolidinedioni o glitazoni) Biguanidi, Insulina, inibiscono la produzione epatica di glucosio; inoltre PPARy agonisti (tiazolidinedioni o glitazoni), Biguanidi ed Insulina, agiscono anche stimolando l’uptake di glucosio;

c) Inibitori dell’alfa glucosidasi, agiscono sull’intestino ritardando l’assorbimento di glucosio.

Obiettivi del medico diabetologo pratico.

· Intervenire il più precocemente possibile sui soggetti a rischio per prevenire o ritardare lo sviluppo della malattia

· Trattare precocemente ed in maniera intensiva i pazienti che hanno sviluppato la malattia

· Mantenere la glicemia HBA1C, lipidi e pressione quanto più vicino possibile agli obiettivi definiti dalle linee guida per prevenire lo sviluppo delle complicanze croniche.

· LA RIDUZIONE DELL’INSULINO-RESISTENZA E LA PRESERVAZIONE DELLA BETA-CELLULA RAPPRESENTANO 2 OBIETTIVI PRIMARI PER QUALUNQUE INTERVENTO SUL DIABETE TIPO 2.

Ma è possibile sempre e comunque impiegare tutti i farmaci antidiabetici? Quali criteri?

La metformina, per esempio, è controindicata:

Nell’insufficienza renale cronica
Insufficienza epatica grave
Insufficienza respiratoria
Insufficienza cardiaca congestizia
Etilismo
Acidosi metabolica e/o chetoacidosi
Storia di acidosi lattica
Gravidanza
Uso di mezzi di contrasto

Azione dei glitazoni

Aumentano la captazione del glucosio
Aumentano l’utilizzo del glucosio
Riducono la neoglucogenesi
Aumentano la captazione del glucosio
Riducono la lipolisi
Riducono la concentrazione plasmatici di FFA
E quindi in somma riducono l’insulinoresistenza.

Che vuol dire agonista del recettore PPAR, dove si trovano questi recettori?

PPAR alfa: espressi principalmente nei tessuti dove si riscontra un attivo catabolismo degli acidi grassi (fegato, tessuto adiposo, rene, cuore, muscolo scheletrico) e nella parete vasale
PPAR y: espressi principalmente nei tessuti bersaglio dell’insulina (tessuto adiposo, muscolo, fegato), beta-cellule, endotelio. Macrofagi, cuore;
PPAR delta: espressi principalmente nella cute, cervello, e tessuto adiposo.

I glitazoni hanno un’ampia gamma di effetti:

Abbassano la glicemia
Abbassano gli acidi grassi
Abbassano la pressione
Abbassano il PAI -1
Riducono lo stress ossidativi
Riducono la migrazione e proliferazione della VSMC
Riducono la migrazione dei monoliti
Riducono le LDL piccole e dense
Aumentano le HDL
Essi rispettano la beta cellula, che non si stressa.
Essi, tuttavia, hanno dimostrato nei trials il rischio di sviluppare scompenso cardiaco che è del 3-4% contro il 2-6% dei soggetti non trattati.Pertanto sono controindicati in caso di :
Insufficienza cardiaca
Storia di predente infarto o coronaropatia
Ipertrofia del ventricolo sinistro
Patologia valvolare
Età > 70 anni
Edema preesistente o uso di diuretici dell’ansa
Sviluppo di edema o aumento di peso in corso di terapia con TDZ
Uso di insulina
Insufficienza renale cronica.

Un nuovo passo avanti nella terapia del diabete tipo 2: GLP-1

La sigla significa Glucagon-like Peptide -1, sintetizzato e secreto da cellule enteoendocrine, localizzate nell’ileo e nel colon, aumenta rapidamente dopo l’ingestione di cibo ma si degrada rapidamente, con emivita di circa 2 minuti. Agisce attraverso il legame con specifici recettori a livello delle beta-cellule, tessuto adiposo, cuore, cervello. E’ rapidamente disattivato da un enzima il Dipeptidyl – peptidase IV o DPP-IV). Effetti non incretinici, stimola la proliferazione e la sopravvivenza della beta cellula

Si tratta di una incretina.

Ma che cosa significa incretina?

Le incretine sono peptici naturali di origine intestinale coinvolti in modo diretto e indiretto nella regolazione del metabolismo del glucosio; l'assunzione di glucosio per via orale, rispetto alla via endovena stimola una maggiore risposta insulinica. Tale aumento del rilascio di insulina viene definito "effetto incretina" e viene mediato da GLP1 e GIP. Il GLP-1 regola anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa attraverso un meccanismo glucosio-dipendente. L'asse delle incretine risulta alterato nel diabete tipo 2.
GIP e GLP-1 sono le incretine più importanti dal punto di visto fisiologico
La regolazione della loro secrezione è mediata dall’ingestione di un pasto.
Alla famiglia delle incretine appartengono:
Secretina, VIP, Glucagone, peptici glucagono-simili, GIP, GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina)

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