Diabete mellito oggi: nuove cure

 

aggiornamento per il medico pratico

Appunti del dott. Claudio Italiano

La terapia del diabete oggi è diventata particolarmente difficile da gestire poichè prevede una serie di variabili; vediamo appresso come direzionare il trattamento alla luce delle attuali linee guida.

Prevedendo  degli step, cioè dei gradini a salire per il trattamento cerchiamo di capire come prescrivere la terapia per il diabete.

STEP 1

Se il paziente era diabetico, vedi a tal proposito come si definisce il paziente diabetico nella nostra pagina sul diabete,  occorreva effettuare un trattamento che inizialmente prevedeva una modifica dello stile di vita (sport, dieta  e vita sana) e quindi l’impiego della metformina allo scopo di  portare l’HBA1C a valori inferiori a 7%; la HBA1C è la quota di emoglobina che si glicosila nel circolo sanguigno di un paziente diabetico,  più è alta e peggio è! Di norma deve essere intorno al 5%.

Se l'obiettivo era stato ottenuto bene, altrimenti si doveva passare allo step successivo.

STEP 2

Il paziente doveva aggiungere una insulina basale, scelta questa ideale; ma il paziente accettava sempre di somministrasi insulina?

 

Per esperienza, diciamo di no: un paziente rifiuta sempre la terapia insulinica, a meno che non vi sia costretto dai sintomi.
Dalla saliva di questa lucertola, la soluzione al diabete oggi, Gila Monster

Dalla saliva di questa lucertola, alla soluzione della cura per il diabete oggi, Gila Monster

Allora occorreva aggiungere una sulfonilurea, e questa era la scelta meno costosa, ma esponeva il paziente al rischio di vedere consumare le sue riserve funzionali pancreatiche, cioè era troppo “spremuta” la beta cellula che presto si sarebbe esaurita. In via alternativa, ove possibile stante le condizioni cliniche, si aggiungeva piuttosto un glitazone, col vantaggio di non avere crisi ipoglicemiche ed anche questa scelta è attualmente abbastanza seguita. A questo punto il paziente avrebbe potuto raggiungere l’obiettivo della sua emoglobina glicata  inferiore al 7% o migliore! Se ciò non fosse accaduto si sarebbe potuto passare allo step 3, cioè si doveva intensificare la terapia. Oggi già a questo livello è possibile impiegare i nuovi antidiabetici orali, i bloccanti SGLT2. Ci sono tre diverse specialità in questo gruppo di farmaci che inibiscono il meccanismo di trasporto del glucosio a livello renale: essi agiscono  bloccando appunto il riassorbimento tubulare del glucosio. Noi sappiamo che il rene regola l'omeostasi dell'intero organismo e riassorbe il glucosio che è stato filtrato interamente, a prescindere da quote eccessive che superano il valore del TM o tubular maximum, in genere fino a valori di glicemia di 150 mg/dl tutto il glucosio è assorbito per intero.
Inibitori SGLT2 lavorano nei seguenti modi:SGLT2, diabete
• Ridurre la quantità di glucosio viene raccolta reni modo che viene eliminato nelle urine.
• Ridurre la quantità di glucosio nel sangue.


I farmaci della famiglia degli inibitore SGLT2 sono:
Dapagliflozin: ForxigaSGLT2, diabete
Canaglifozin: Invokana
Empagliflozin: Jardiance

 

STEP 3

Se la scelta iniziale era stata l’insulinoterapia, cosa questa che il redattore di questo sitoweb preferisce sempre, allora  si doveva intensificare l’insulinoterapia;

Oppure aggiungere anche un glitazone alla sulfanilurea;

Oppure scegliere una insulina basale da aggiungere alla sulfanilurea che ha funzionato poco;

Oppure si il paziente faceva già un glitazone, si poteva associare anche la sulfanilurea.

Se anche in questo caso non si raggiungeva comunque l’obiettivo sperato, non restava che :

aggiungere o intensificare la terapia insulinica, col rischio però di “insulinizzare troppo il paziente”, per esempio il classico paziente obeso con elevato rischio metabolico ed elevata insulinoresistenza! b) Aggiungere una metformina e + glitazone e potenziare il dosaggio dell’insulina.

molecola dell'exenatideIn ottobre 2008, nuovi criteri si erano aggiunti alla già difficile scelta terapeutica del diabete.

STEP 1:sempre stile di vita + metformina, come è accettato dai molti;

STEP2:  stile di vita + metformina + insulina basale I 

Stile di vita + metformina + sulfonilurea

Esiste tuttavia un secondo livello di condotta terapeutica, non ancora validata che prevede allo step 2:

STEP2: stile di vita + metformina + pioglitazone

Stile di vita + metformina + GLP -1 agonist

STEP3 : stile di vita + metformina + intensiva insulinizzazione

Oppure, stile di vita + metformina + pioglitazone+ sulfonilurea

Oppure, stile di vita + metformina + insulina basale

Quali farmaci sono attualmente disponibili?

 

a) sulfoniluree e meglitinidi, che stimolano il rilascio di insulina dal pancreas in breve tempo, con breve emivita ma "esauriscono" presto la beta -cellula.
b) PPARy agonisti (tiazolidinedioni o glitazoni),  Biguanidi, Insulina, inibiscono la produzione epatica di glucosio; inoltre PPARy agonisti (tiazolidinedioni o glitazoni), Biguanidi ed Insulina, agiscono anche stimolando l’uptake di glucosio;
c) Inibitori dell’alfa glucosidasi, agiscono sull’intestino ritardando l’assorbimento di glucosio.


Obiettivi del medico diabetologo pratico

 

Intervenire il più precocemente possibile sui soggetti a rischio per prevenire o ritardare lo sviluppo della malattia
· Trattare precocemente ed in maniera intensiva i pazienti che hanno sviluppato la malattia
· Mantenere la glicemia HBA1C, lipidi e pressione quanto più vicino possibile agli obiettivi definiti dalle linee guida per prevenire lo sviluppo delle complicanze croniche.


LA RIDUZIONE DELL’INSULINO-RESISTENZA E LA PRESERVAZIONE DELLA BETA-CELLULA RAPPRESENTANO 2 OBIETTIVI PRIMARI PER QUALUNQUE INTERVENTO SUL DIABETE TIPO 2.

Ma è possibile sempre e comunque impiegare tutti i farmaci antidiabetici? Quali criteri per la cura?

La metformina, per esempio, è controindicata:
-Nell’insufficienza renale cronica
-Insufficienza epatica grave
-Insufficienza respiratoria
-Insufficienza cardiaca congestizia
-Etilismo
-Acidosi metabolica e/o chetoacidosi
-Storia di acidosi lattica
-Gravidanza
-Uso di mezzi di contrasto
 
Azione dei glitazoni
-Aumentano la captazione del glucosio
-Aumentano l’utilizzo del glucosio
-Riducono la neoglucogenesi
-Aumentano la captazione del glucosio
-Riducono la lipolisi
-Riducono la concentrazione plasmatici di FFA
-E quindi in somma riducono l’insulinoresistenza.
 

Che vuol dire agonista del recettore PPAR, dove si trovano questi recettori?

-PPAR alfa: espressi principalmente nei tessuti dove si riscontra un attivo catabolismo degli acidi grassi (fegato, tessuto adiposo, rene, cuore, muscolo scheletrico) e nella parete vasale
*PPAR y: espressi principalmente nei tessuti bersaglio dell’insulina (tessuto adiposo, muscolo, fegato), beta-cellule, endotelio. Macrofagi, cuore;
-PPAR delta: espressi principalmente nella cute, cervello, e tessuto adiposo.
 
I glitazoni hanno un’ampia gamma di effetti:

-Abbassano la glicemia
-Abbassano gli acidi grassi
-Abbassano la pressione
-Abbassano il PAI -1
-Riducono lo stress ossidativi
-Riducono la migrazione e proliferazione della VSMC
-Riducono la migrazione dei monoliti
-Riducono le LDL piccole e dense
-Aumentano le HDL
Essi rispettano la beta cellula, che non si stressa.
Essi, tuttavia, hanno dimostrato nei trials il rischio di sviluppare scompenso cardiaco che è del 3-4% contro il 2-6% dei soggetti non trattati.
 

Pertanto sono controindicati in caso di :

-Insufficienza cardiaca
-Storia di predente infarto o coronaropatia
-Ipertrofia del ventricolo sinistro
-Patologia valvolare
-Età > 70 anni
-Edema preesistente o uso di diuretici dell’ansa
-Sviluppo di edema o aumento di peso in corso di terapia con TDZ
-Uso di insulina
-Insufficienza renale cronica.
 

Un nuovo passo avanti nella terapia del diabete tipo 2: GLP-1

 

La sigla significa  Glucagon-like Peptide -1, sintetizzato e secreto da cellule enteoendocrine, localizzate nell’ileo e nel colon, aumenta rapidamente dopo l’ingestione di cibo ma si degrada rapidamente, con emivita di circa 2 minuti. Agisce attraverso il legame con specifici recettori a livello delle beta-cellule, tessuto adiposo, cuore, cervello. E’ rapidamente disattivato da un enzima il Dipeptidyl – peptidase IV o DPP-IV). Effetti non incretinici, stimola la proliferazione e la sopravvivenza della beta cellula

Si tratta di una incretina.

Ma che cosa significa incretina?

 

Le incretine sono peptici naturali di origine intestinale coinvolti in modo diretto e indiretto nella regolazione del metabolismo del glucosio; l'assunzione di glucosio per via orale, rispetto alla via endovena stimola una maggiore risposta insulinica. Tale aumento del rilascio di insulina viene definito "effetto incretina" e viene mediato da GLP1 e GIP. Il GLP-1 regola anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa attraverso un meccanismo glucosio-dipendente. L'asse delle incretine risulta alterato nel diabete tipo 2.

GIP e GLP-1 sono le incretine più importanti dal punto di visto fisiologico

La regolazione della loro secrezione è mediata dall’ingestione di un pasto.

Alla famiglia delle incretine appartengono:

Secretina, VIP, Glucagone, peptici glucagono-simili, GIP, GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina)

 

Nuovi farmaci per il diabete mellito tipo 2: inibitori SGLT2


I cotrasportatori di glucosio sodio-dipendente (o sodio-glucosio trasportatore linked, SGLT) sono una famiglia di trasportatori di glucosio che si trovano nella mucosa intestinale (enterociti) del piccolo intestino (SGLT1) e nel tubulo prossimale del nefrone (SGLT2 in nel tubulo contorto prossimale PTC e SGLT1 in PST). Essi contribuiscono al riassorbimento renale del glucosio. Nei reni, il 100% del glucosio filtrato nel glomerulo viene riassorbito lungo il nefrone (98% in PCT, via SGLT2). In caso di concentrazione di glucosio troppo altao nel plasma (iperglicemia), il glucosio viene escreto nelle urine (glicosuria); perché SGLT diventa saturato dal monosaccaride e rimane filtrato. Il glucosio è sempre riassorbito da un nefrone sano. Ci sono tre diverse specialità in questo gruppo di farmaci che inibiscono tale meccanismo di trasporto. Essi agiscono a livello renale bloccando appunto il riassorbimento del glucosio.

 

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