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congresso do Diabetologia di S.Alessio Siculo– aggiornamento dicembre 2008
appunti congressuali del dott. Claudio Italiano, diabetologo ospedaliero
La storia delle incretine comincia nel 1930, con la definizione di “incretina”, cioè Intestine Secretion Insulin, ma si deve giungere al 1960 per avere la conferma farmacologia dell’azione delle stesse; nel 1970 si parla di “asse enteroinsulare”” e si scopre il prodotto del gene proglucagone negli anni ’80. Ma si deve arrivare agli anni 90 per utilizzare a scopo farmacologico nella cura del diabete tipo 2 questi nuovi peptici. Oggi 2008, si parla di liraglutide, cioè di una incretina long acting. Il proglucagone è la molecola progenitrice del GLP-1 e due sono le forme molecolari equipollenti: GLP-1 (7-37) eGLP-1 (7-36) amide. Il proglucagone viene scisso nelle cellule L del tratto GI e nei neuroni dell’ipotalamo. Il vantaggio della terapia con GLP-1 consiste nel fatto che questo ormone, a seguito dell’ingestione di cibo, promuove la produzione di insulina, quindi parliamo di una famiglia di nuove molecole, di peptide naturali glucoregolatori e non solo di questo. Il GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide è un’altra incretina. Il GLP-1 è dunque anch’esso un prodotto del gene del proglucagone. La sua emivita, cioè il tempo di dimezzamento del farmaco, è veloce, appena qualche minuto, poiché rapidamente è degradato dal DPP-IV, cioè da un enzima situato vicino alle cellule L dell’ileo umano o di-peptidiy peptidasi IV, per cui alla fine solo il 10%-15% del GLP-1 raggiunge il pancreas intatto ma l’azione del GLP-1 può coinvolgere il SNC, infatti alcune delle azioni farmacologiche, per esempio il senso di sazietà e la riduzione nell’assunzione di cibo, si spiega attraverso l’attvità del GLP-1 sull’ipotalamo e sul midollo allungato.
E’ la fisiologica risposta insulinica ad un carico di glucosio per os che è maggiore rispetto alla somministrazione di glucosio in vena; cioè l’assunzione di zuccheri per via orale, quindi fisiologica, dà una risposta insulinemica maggiore. Ora, affinché essa di espleti, si hanno una serie di modificazioni dentro la beta cellula pancreatica; innanzitutto si bloccano i canali del potassio creandosi una differenza di potenziale all’interno della cellula che consente l’apertura dei canali del calcio e la degranulazione dei granuli di insulina. Ma quello che più interessa il diabetologo di oggi è l’azione trofica che si esercita sulla beta cellula nel senso di un aumento di numero e volume delle stesse e, quindi, di aumento di volume delle insule, studiata nei topi GLP-1R -/-. Tale azione si espleta nel senso di una proliferazione delle cellule con riduzione della apoptosi beta-cellulare ed aumento della neoglucogenesi Beta cellulare.Tale azione è anche evidente nei ratti Zucker (obesi e diabetici) e nei ratti Goto-Kakizaki.
Le azioni sul pancreas sono:
Sullo stomaco:
Sul fegato:
Sul sistema nervoso centrale:
Sul cuore: · aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco · aumento della contrattilità del miocardio · aumento del rilasciamento endoluminale
sul muscolo e sul grasso
sul polmone
Perciò nel soggetto con diabete di tipo 2, il GLP-1 è indicato perché:
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Le incretine, il GPL-1, la liraglutide ossia un agonista long acting
Ma
cosè l’effetto incretinico?
Tutte
le azioni di GLP-1.
Fra
queste azione meritano di menzione la riduzione di peso corporeo
quantizzata in circa 2 chilogrammi e l’effetto cardiovascolare nel
senso di un’azione di vasodilatazione che si espleta tramite il
sistema dell’ossido nitrico e la riduzione della PAI-1 TNF alfa
mediata dalle cellule endoteliali in coltura. Inoltre sul rene
aumenta la diuresi e l’escrezione di sodio e sul cuore svolge una
azione di protezione nell