La terapia con incretina: nuove idee

La famiglia delle incretine

Gila Monster dalla cui saliva si estrae una proteina simile alla exenatide, ottenuta sinteticamente.
da appunti del dott. Claudio Italiano

Tutto cominciò con una lucertola, la Gila Monster, dalla cui saliva si estrasse una molecola simile al GLP-1, e nacque l’exenatide, la versione sintetica di tale proteina salivare. (exedin-4). Il 53% della sequenza Aa corrisponde a quella del GLP-1 umano. Tale farmaco, l’exenatide, come agonista del GLP-1 si lega al recettore pancreatico umano e resiste alla in attivazione del DDP-4, con una emivita plasmatici di T1/2 =2-4 ore.

Si tratta di nuovi farmaci per la cura deldiabete mellito tipo 2; esse sono:

analogo umano del GLP-1, ad azione long-acting, liraglutide, con azione di agonista sul recettore pancretico;

analogo alla exedin-4 salivare della lucertola Gila Monster, o exenatide, con azione di agonista sul recettore pancreatico;

inibitori del DDP-IV, cioè farmaci che ostacolano la degradazione del GLP-1 naturale, es. il sitagliptin ed il vildagliptin, saxagliptin, linagliptin

Quale cura per il diabete mellito di tipo 2 prima dell’avvento delle incretine?

 

In questo sito la cura del diabete tipo 2 è stata ampliamente trattata ma, per sintetizzare, ribadiamo:
Iniziare una terapia farmacologia orale quando gli interventi sullo stile di vita non sono più in grado di mantenere il controllo della glicemia ai valori desiderati, cioè quando la emoglobina glicata, espressione del controllo glicemico degli ultimi tre mesi, non è adeguata, cioè HBA1c < 7%;
iniziare la metformina, questa era considerata la prima scelta, tranne che in presenza di insufficienza renale, iniziando con basse dosi da incrementare nel tempo al fine di evitare la intolleranza gastrointestinale. Controllare periodicamente la funzione renale ed il rischio di insufficienza (filtrato glomerulare < 60 ml/minuto/1,73 metri quadri di superficie corporea.
Aggiungere un farmaco (secretagogo/glitazone) quando la metformina da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia o non è tollerata o è controindicata (per es. insufficienza renale); i secretagoghi raggiungono più velocemente l’obiettivo ma più velocemente essi determinano un esaurimento della funzione beta-cellulare, cioè “spremono troppo la produzione di insulina ed esauriscono la funzione della cellula beta del pancreas”; d’altronde i glitazoni inducono ritenzione di liquidi e comportano un rischio di scompenso cardiaco., ma consentono un buon compenso glicometabolico per un peridoo maggiore rispetto ai secretagoghi;
se la sola monoterapia ha fallito, allora si possono associare metformina e secretagoghi o metformina e glitazoni per ottenere il compenso della glicata < 7%;
l’acarbosio può rappresentare una ulteriore opzione terapeutica per consentire un lento assorbimento degli zuccheri.
solo a questo livello, se tutto ha fallito, introdurre la terapia insulinica, dapprima come insulinizzazione basale e poi come terapia basal-bolus.

La terapia antidiabetica oggi con questi nuovi farmaci.

Questo era lo stato dell’arte prima dell’avvento della terapia con la famiglia delle incretine. Oggi il diabetologo è combattuto fra l’esigenza di attuare una terapia adeguata e che sia farmacoeconomicamente possibile, stante le risorse del paese. E’ vero, però, che le incretine trovano collocazione terapeutica nello spazio subito dopo la metformina; o alcuni autori dicono sarebbe il caso in associazione con secretagoghi e metformina o glitazoni, ma con grave rischio di potenziare le crisi ipoglicemiche, oppure, addirittura al primo step, cioè dopo dieta ed esercizio fisico. Ma tali osservazioni, che emergono nei nostri congressi di diabetologia, sono solo delle ipotesi terapeutiche, poiché attualmente l’indicazione è subito dopo la terapia con metformina, allo scopo di consentire una ripresa funzionale della beta-cellula ed una sua proliferazione, dilazionando la storia del diabete che è in continua caduta, nel senso che al momento della diagnosi, già più del 50% delle insuline beta-cellulare sono in esaurimento.

Uno dei problemi da superare, come è stato detto brevemente, era quello di avere degli agonisti del GLP-1 che avessero una buona durata di azione e che non fossero degradati prontamente dal DDP-IV nel giro di una manciata di minuti. Per ottenere tale scopo e, dunque, prolungare l’azione del GLP-1, una soluzione era l’impiego del farmaco endovena in maniera intermittente a 8 ng/kg/min o in continuo. Già con exenatide, un agonista del GLP1-R in versione sintetica, ottenuto dallo studio di una proteina salivare trovata nel Gila Monster (exedin-4) si aveva una buona azione farmacologia, ma occorreva una somministrazione doppia nel corso della giornata, con emivita plasmatica T1/2 = 2-4 ore.

Con liraglutide, un nuovo analogo del GLP-1, progettato per resistere alla degradazione enzimatica, è stato aggiunto una molecola di acido plamitico e ciò consente un lento assorbimento della molecola dal sottocute, una resistenza al DPP-IV notevole ed una lunga emivita con T1/2 di 13 ore. 

Azioni farmacologiche ottimali ottenute con le incretine.

Sul metabolismo ottimo compenso glicometabolico e dopo 30 settimane HBA1c si riduce dello 0,8 %;

Azione di riduzione del peso corporeo dopo 30 settimane di almeno 2 kg con exenatide a 10 microgrammi BID;

Riduzione della glicemia post-prandiale

Effetto benefici sul trigliceridi, colesterolo, HDL, sulla pressione arteriosa e sulla pressione diastolica

Effetti indesiderati per exenatide

Nausea 39%

Ipoglicemia 15%

Diarrea 11%

Vomito 4%

Cefalea 10%

Senso di paura 9%

Inoltre si ha una produzione di anticorpi a 30 settimane nel 38% dei soggetti trattati che impedisce l’azione terapeutica del farmaco.

Liraglutide, studi su questo nuovo agonista del recettore GLP-1

 

Si ipotizza perfino una monoterapia con liraglutide per ottenere un adeguato controllo glicemico nel tempo. Infatti mentre le sulfaniluree nel tempo esauriscono la beta cellula, con questo nuovo farmaco agonista GLP-1 long-acting è possibile ottenere una proliferazione della beta-cellula.

Allora si ritiene che la nuova molecola potrà essere impiegata in futuro in terapia, in aggiunta a farmaci antidiabetici già in uso, secondo gli step di cui allo schema appresso riportato. MET= metformina, TZD= pioglitazoni, SU= sulfaniluree.

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