Leucemia acuta mieloide, la cura

Leucemia mieloide acuta, LAM, la cura

 

a cura del dott. Claudio Italiano cfr prima Leucemia

Leucemie acute mieloidi (LAM).

Il termine è comprensivo di varie forme leucemiche che, pur essendo caratterizzate da aspetti clinici e prognostici in parte simili, nostrano una spiccata eterogenità citomorfologica; vengono classificate in forme ad orientamento granulocitico, M1, M2, M3.

M1 o leucemia mieloblastica senza maturazione. Le cellule sono blasti indifferenziati con nucleo prevalentemente rotondeggiante, cromatina fine, nucleoli evidenti; essenziale per la diagnosi sono le reazioni citochimiche (perossidasi, naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).

M2 o leucemie mieloblastica con maturazione. Sono cellule più differenziate, con granulazioni azzurrofile, corpi di Auer, reazione alla perossidasi e al Sudan nero ed alle altre reazioni (naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).

M3 o leucemia promielocita. La maggior parte delle cellule leucemiche è costituita da promielociti abnormi con voluminose granulazioni.

Nell’ambito delle forme orientate in senso monocitico, avremo:

 

M4 o leucemia mielomonocitica. Sono cellule che ricordano i monociti (promonociti e monociti). Per la distinzione si ricorre a prove citochimiche; per es. positiva è la reazione alla naftil-acetato-esterasi.

M5 o leucemia monocitica pura. Si caratterizzano per linee cellulari del tipo dei monociti in vario stadio evolutivo: monoblasti, promonociti, monociti. Si dividono in forme differenziate e forme non differenziate

M6 omielosi eritremica acuta. Cellule del tipo eritroblastico.Blasti mieloidi, disegno

M7 LANL.A cellule del tipo megacarioblastico.

Leucemia mieloide acuta

Leucemia, ( significa letteralmente leucòs aimà, cioè i globuli bianchi sono nel sangue). In realtà sono malattie caratterizzate dalla infiltrazione nel sangue, nel midollo osseo e nei tessuti di cellule neoplastiche del sistema emopoietico, cioè dei tessuti che generano gli elementi corpuscolati del sangue. In USA alla fine del 1996 si stimavano 12.800 casi. Purtroppo alcune forme di queste leucemie sono fatali, perché la crescita degli elementi tumorali è velocissima; una prima classificazione sarà data, perciò, tra forme croniche e forme acute, cioè veloci, rapide nella moltiplicazione degli elementi. Noi parleremo della forma acuta. Incidenza. Negli USA è di 2,3 casi per 100.000, con rapporto uomo-donna 2.9 sta a 1.9, specie con l’età tanto che c’è un’impennata dopo i 65 anni al 12,2 casi su 100 mila.

Eziologia

eredità genetica: sindromi con aneuploidia cromosomica delle cellule somatiche come la sindrome di Down, di Klinefelter XXY,

radiazioni: per esempio quelle nucleari delle bombe atomiche, centrali ecc

esposizioni ad agenti chimici: petrolio, etilene, benzene, pesticidi

farmaci: agenti alchilanti dopo 48-72 mesi dall’esposizione per aberrazioni cromosomiche ai cromosomi 5 e 7.

Classificazione.

La classificazione è fondamentale per la cura, cioè senza prima aver conosciuto di quale forma esattamente il paziente è affetto, non è possibile fare trattamento alcuno. La classificazione può essere morfologica e citochimica. Si parla di leucemia mieloide acuta o LAM se i blasti nel sangue o nel midollo sono > del 30%. I mieloblasti hanno una cromatina nucleare uniformemente fine od aspetto zigrinato e grandi nucleoli(da due a cinque). La LMA si classifica sulla base della morfologia e della citochimica secondo lo schema Francese Britannico Americano o FAB in otto sottotipi maggiori da M0 a M7. I tipi M1-M2 ed M3 sono fortemente positivi alla perossidasi. La classificazione immunofenotipica è ottenuta con uno studio citofluorimetrico previa marcatura degli antigeni di superficie con anticorpi monoclonali. Per esempio la forma M0 è quella più immatura con assenza di reazioni citochimiche specifiche ed è diagnosticata mediante citometria a flusso degli antigeni di gruppo di differenziazione (cluster differentiation, CD) 13 o 33, specifici per la mieloide. Analogamente il gruppo M7 presenta l’antigene piastrino-specifico o CD 41. Ancora se le cellule tumorali coesprimono CD 13, CD14 e CD 34, si avrà una buona risposta alla cura. Ancora la classificazione cromosomica è data dall’analisi cromosomica delle cellule leucemiche e fornisce le più importanti informazioni prognostiche pretrattamento LMA. Per esempio la forma M3 presenta uno specifico gruppo FAB: t(15;17)(q22;q11-12) e inv(16)(p13;q22). Classificazione molecolare. La presenza di numerose alterazioni citogenetiche ha dato luogo a studi molecolari i quali hanno dimostrato che le alterazioni dei geni sono alla base della trasformazione leucemogena delle cellule. La traslocazione 15;17 caratteristica della forma promielocitica o M3 codifica una proteina chimerica Pml/Raralfa, formata dalla fusione del gene del recettore per l’acido retinoico alfa. Ora questo fatto viene utilizzato per la cura, perché con l’acido retinoico si ha una ottima risposta terapeutica. Infatti il legame acido retinoico recettore attiva i geni del DNA e fa maturare le cellule promielocitiche.

Sintomi.

I sintomi sono rappresentati da:

- anemia, perché l’eritropoiesi è ridotta e la sopravvivenza dei globuli rossi è ridotta anche;

- leucocitosi o leucopenia (cioè alto numero di globuli bianchi o ridotto)

- trombocitopenia (cioè piastrine ridotte), nel 25% dei casi la conta piastrinica sarà inferiore a 25.000 piastrine.

Ancora alcuni pazienti possono avere affaticamento, debolezza muscolare, anoressia, calo di peso, infezioni strane, tonsilliti, febbre, sanguinamento ed ecchimosi e facile comparsa di lividi, Talora si forma una vera massa (sarcoma granulocitico o cloroma) nel mediastino, nella dura madre spinale, nella mammella, nei tessuti molli.

Terapia

Il trattamento del paziente con LMA consiste di due fasi

- induzione della remissione (non si può parlare di induzione della guarigione!)

- consolidamento

L’obiettivo è eradicare rapidamente la leucemia ed indurre una remisione completa. I chemioterapici di induzione per tutti i tipi della leucemia FAB tranne che la M3 o promielocitica, sono la citarabina (citosina-arabinoside ora ARA-C associata ad antraciclina. L’ARA C è un antimetabolita per la fase S del ciclo cellulare, cioè un farmaco che interagisce con la sintesi del DNA e la interferisce. Le antracicline sono agenti intercalanti del DNA che provocano la rottura del DNA, L’ARAC si somministra per via endovenosa al dosaggio di 100-200 mg/die per metro quadro di superficie corporea per 7 giorni, mentre la antraciclina generalmente consta di daunorubicina alla dosa di 45 mg/metro quadro per endovena nei giorni 1,2,3 e di ARA C. Oppure si impiega la idarubucina a dosi di 12 o 13 mg/die per tre giorni sempre con ARA C. Finita la chemioterapia di induzione quando la conta nel sangue perioferico ha raggiunto livelli normali, si ricontrolla il midollo osseo per vedere se la remissione è stata completa o se vi è persistenza di leucemia. Se vi è persistenza dopo 4 settimane il paziente deve essere ritrattato, aumentando le dosi. Non tutti, purtroppo, rispondono al primo ciclo di cura, solo due terzi circa, mentre un altro terzo di pazienti richiede due cicli. Per altri ancora si possono avere complicanze severe, come l’aplasia midollare.

Terapia di supporto

 

Vuol dire adottare misure per sostenere i pazienti nelle diverse settimane di granulocitopenia e trombocitopenia, settimane cruciali per il successo della cura. I fattori di crescita ricombinanti emopoietici sono stati valutati nell’ambito di studi clinici sulla LMA; Si impiegano il G-CSF, ed il GM –CSF il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi hanno ridotto il tempo di ricostituzione dei granulociti neutrofili a 5-7 giorni, e ciò per ridurre il rischio di infezioni. La trombopoietina accelera la ricostituzione delle piastrine. Inoltre si impiegano le trasfusioni di piastrine se ve n’è necessità per mantenerle a quota 20.000. Antibiotici. Vengono impiegati la imipenem-cilastatina con vancomicina come terapia di prima linea; altri regimi prevedono la penicillina semisintetica con pseudomonas associata ad aminoglicoside (per es. piperacillina ed aminoglicoside o cefalosporina di terza generazione es. ceftazidine,

Trattamento della leucemia M3

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L’ATRA somministrato quotidianamente per via orale si è dimostrato in grado di migliorare l’esito prognostico nei pazienti con t(15;17). In questo sottotipo le cellule vengono indotte a differenziarsi e di solito è possibile evitare le complicanze della terapia citostatica (per es. la CID, coagulazione intravascolare disseminata); tuttavia entro le prime tre settimane di terapia può insorgere la sindrome da acido retinoico che comporta dolore toracico, infiltrati polmonari, sierositi, ipossiemia. Può allo scopo essere impiegato il cortisone, ossigenoterapia ecc. La chemioterapia si aggiunge se la conta leucocitaria sale al di sopra dei 10.000 globuli bianchi. I pazienti che hanno ottenuto remissione completa effettuano quindi chemioterapia di consolidamento. Nei pazienti con leucemia M3 vengono quindi trattati in maniera convenzionale come per le altre forme a regime 3 + 7, cioè con ARA C e antraciclina.

Terapia di consolidamento

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Nella LMA l’induzione di una prima remissione completa è cruciale per una sopravvivenza a lungo termine libera da malattia. Una volta che si è verificata una recidiva, la LMA è generalmente trattabile sono con trapianto di midollo osseo. Perciò la consolidazione si attua con chemioterapia intensiva e con trapianto del midollo osseo allogenico o autologo, cioè donato da altri e compatibile o da se stesso,

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