Farmaci per l'obesità'

OBESITA'E FARMACI AD AZIONE SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE.

 

Sibutramina

(in atto sospesa)

Abbiamo trovato valide prove da revisioni sistematiche e studi randomizzati che la sibutramina (in atto ritirata dal commercio in Italia) è più efficace del placebo nel promuovere una modesta perdita di peso in soggetti adulti sani, nei diabetici e negli obesi ipertesi (indice di massa corporea tra 25 e 40 kg/m2 - . Una volta terminato il trattamento si verifica un recupero di peso. Non abbiamo trovato prove sulla sicurezza del trattamento oltre i 2 anni. Prove limitate indicano che la fentermina e il mazindolo determinano, rispetto a placebo, un calo di peso modesto e per periodi brevi in soggetti con un sovrappeso superiore al 15%. Dopo la sospensione del trattamento e dopo periodi di trattamento più prolungati si osserva un recupero del peso. Non abbiamo trovato prove convincenti di effetti avversi gravi associati all'uso di fentermina e mazindolo. Abbiamo trovato prove insufficienti sulla perdita di peso indotta da dietilpropione e fluoxetina. Dexfenfluramina, fenfluramina e la combinazione di fentermina e fenfluramina sono state associate a malattie valvolari cardiache e a ipertensione polmonare.

La fenilpropanolamina è stata associata a un rischio aumentato di emorragia cerebrale.

 

EFFETTI POSITIVI Non abbiamo trovato revisioni sistematiche o studi randomizzati sugli effetti dei farmaci ad azione centrale su morbilità e mortalità. Sibutramina vs placebo: Abbiamo trovato 2 revisioni sistematiche (data della ricerca 1998 e 2000) e 6 studi randomizzati che hanno confrontato sibutramina e placebo. La revisione più recente ha identificato 15 studi randomizzati, raggruppando i dati relativi a quelli con follow up di durata simile. La revisione ha messo in luce che la sibutramina (10-20 mg al giorno), dopo 8 settimane, riduceva maggiormente il peso rispetto al placebo (3 studi, 137 soggetti; differenza media pesata sibutramina vs placebo -3,4 kg, limiti di confidenza al 95% da –4,22 a –2,58). I risultati dei 4 studi con un follow up di 12 settimane (2 dei quali inclusi nella revisione) non sono stati aggregati. Tutti i partecipanti hanno ricevuto indicazioni sulla dieta o sono stati sottoposti a una dieta a ridotto apporto calorico, oltre che a un trattamento con sibutramina o placebo.

Obesità centrale addominale: paziente di 50 anni, da mio caso clinico; diabete tipo 2 in terapia orale Di 4 studi, 3 hanno rilevato che la sibutramina riduceva maggiormente il peso rispetto a placebo, mentre uno studio di piccole dimensioni non ha rilevato alcuna differenza significativa; lo studio tuttavia non aveva probabilmente una potenza statistica sufficiente per rilevare un effetto clinicamente importante (primo studio, 91 soggetti: perdita di peso media con sibutramina 15 mg al giorno 2,4 kg vs 0,1 kg con placebo, P<0,001; secondo studio, 19 donne: nessuna differenza significativa; terzo studio, 113 adulti con indice di massa corporea >33 kg/m2: perdita di peso 4,4 kg con sibutramina 10 mg al giorno vs 2,2 kg con placebo, P=0,002; quarto studio, 235 soggetti: perdita di peso media con sibutramina 10 mg 5,1 kg vs 4,9 kg con sibutramina 15 mg vs 1,4 kg con placebo).   Sibutramina più orlistat: Uno studio randomizzato (42 donne che avevano portato a termine un anno di trattamento con sibutramina associata a modifiche dello stile  di vita) ha confrontato sibutramina (10-15 mg al giorno) più orlistat (120 mg 3 volte al giorno) con sibutramina più placebo. Il peso corporeo medio non è mutato in maniera significativa nei 2 gruppi al termine di un periodo di 16 settimane (+0,1 kg con orlistat vs +0,5 kg con placebo). Fentermina: Uno studio randomizzato (108 soggetti con un sovrappeso di oltre il 20%) ha riscontrato che la fentermina (30 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo 9 mesi (-12,2 kg con fentermina vs -4,8 kg con placebo; differenza media -7,4 kg, limiti di confidenza al 95% da -11,2 a -4,6 kg). Tutti i gruppi erano sottoposti a una dieta di 1.000 kcal al giorno.

Mazindolo

Uno studio randomizzato (65 soggetti con un sovrappeso di oltre il 15%) ha trovato che il mazindolo (3 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo 3 mesi (-6,4 kg con mazindolo vs -2,6 kg con placebo; differenza media 3,8 kg, limiti di confidenza al 95% non riportati, P<0,001). La perdita di peso non veniva mantenuta dopo l'interruzione del trattamento. Dietilpropione: Abbiamo trovato 2 piccoli studi randomizzati con risultati contrastanti. Nel primo (20 soggetti con un sovrappeso del 15-20%) il dietilproprione (75 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo 6 mesi (-11,6 kg con dietilproprione vs -2,5 kg con placebo; differenza media -9,1 kg, limiti di confidenza al 95% non riportati). Entrambi i gruppi erano sottoposti a una dieta rigorosa. Il secondo studio (32 soggetti con un peso di 13 kg superiore al peso corporeo ideale) non ha invece rilevato differenze significative nel calo ponderale tra dietilproprione (75 mg al giorno) e placebo dopo 12 mesi (-8,9 kg con dietilproprione vs -10,5 kg con placebo; differenza media +1,6 kg, limiti di confidenza al 95% non riportati). Entrambi i gruppi erano sottoposti a una dieta povera di carboidrati.

Fluoxetina

Tre revisioni sistematiche (data della ricerca 1995, 1998 e 1996) hanno identificato 2 studi randomizzati della durata di almeno un anno sulla fluoxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Il primo (458 soggetti, indice di massa corporea medio 35 kg/m2) non ha rilevato differenze significative nella perdita di peso tra fluoxetina (60 mg al giorno) e placebo dopo un anno (-1,4 kg con fluoxetina vs -1,2 kg con placebo; differenza media -0,2 kg, limiti di confidenza al 95% non riportati). Il secondo studio (19 soggetti con diabete e indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) ha trovato che la fluoxetina (60 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo un anno di trattamento (-4,3 kg con fluoxetina vs +1,5 kg con placebo; differenza media -5,8 kg, limiti di confidenza al 95% non riportati).

Fenfluramina

Due studi randomizzati (45 e 134 soggetti con un sovrappeso di più del 15%) non hanno rilevato differenze significative tra fenfluramina da sola, fenfluramina associata a terapia comportamentale e terapia comportamentale o dieta da sole (risultati non combinati). Dexfenfluramina: Una revisione sistematica (data della ricerca 1995, 5 studi randomizzati) ha trovato che la dexfenfluramina (30-120 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo un anno di trattamento. La revisione raggruppava i dati di 4 studi, per un totale di 634 adulti con un sovrappeso di almeno il 20%. La differenza media del peso dopo un anno di trattamento con dexfenfluramina rispetto a placebo era di -2,6 kg (limiti di confidenza al 95% da -3,8 a -1,3 kg). Tutti i partecipanti erano anche sottoposti a una dieta ipocalorica.

Fenfluramina più fentermina

Uno studio randomizzato (121 soggetti con un sovrappeso del 30-80%) ha trovato che l'associazione di fentermina (15 mg al giorno) e fenfluramina (60 mg al giorno) riduceva il peso più del placebo dopo 6 mesi (-14,3 kg con fentermina/fenfluramina vs -4,6 kg con placebo; differenza media -9,7 kg, limiti di confidenza al 95% da -12,0 a -7,4 kg). Lo studio ha osservato che la perdita di peso cessava dopo 18 settimane di trattamento; il recupero ponderale avveniva dopo 60 settimane.

Fenilpropanolamina

Abbiamo trovato una metanalisi non sistematica (7 studi, 643 soggetti obesi, indice di massa corporea non indicato). La metanalisi ha riscontrato che rispetto al placebo la fenilpropanolamina (dose non specificata) induceva un decremento ponderale dopo 4 settimane (0,21 kg/settimana). Alla fine degli studi (durata non specificata) si osservava un'ulteriore riduzione di peso di 0,14 kg/settimana rispetto al placebo.

EFFETTI NEGATIVI

Sibutramina

Gli effetti avversi più comuni erano cefalea, secchezza delle fauci, anoressia, stitichezza, insonnia, rinite e faringite, che si manifestavano nel 10-30% dei soggetti trattati con sibutramina e nel 8-19% dei soggetti trattati con placebo (significatività della differenza non riportata). Sono stati segnalati aumenti della pressione arteriosa media (1-3 mmHg) e della frequenza cardiaca (4-5 battiti/minuto) in soggetti che assumevano sibutramina a dosi di 5-20 mg al giorno. Nei soggetti con ipertensione controllata, il numero di quelli che mostravano un aumento della pressione sistolica e diastolica (>10 mmHg in 3 visite consecutive) era simile con sibutramina e placebo (17,6% con sibutramina vs 14,5% con placebo, limiti di confidenza al 95% e valore di P non riportati; numero di casi da trattare per vedere un effetto avverso 32); tuttavia l’ipertensione era l’evento più comune che determinava la sospensione del trattamento (5,3% con sibutramina vs 1,4% con placebo). Non sono stati riportati effetti avversi rilevanti. Non abbiamo trovato prove sulla sicurezza del trattamento oltre i 2 anni. E' stato osservato un recupero del 25-80% del peso precedentemente perduto entro 12 settimane dall'interruzione del trattamento con sibutramina. Fentermina: Non abbiamo trovato prove di effetti avversi rilevanti. L’assunzione della sola fentermina non era associata a malattia cardiaca valvolare. Mazindolo e dietilpropione: Abbiamo trovato un solo caso documentato di ipertensione polmonare dopo 12 mesi dalla sospensione di un trattamento con mazindolo di 10 settimane. Altre segnalazioni hanno descritto la comparsa di ipertensione polmonare e psicosi in soggetti che assumevano dietilpropione. Non è chiara la frequenza di effetti avversi rilevanti con questi farmaci. Fluoxetina: Uno studio randomizzato che ha confrontato fluoxetina e placebo ha riportato una maggior frequenza di sintomi gastrointestinali, disturbi del sonno, sudorazione, tremore, amnesia e sete nel gruppo di trattamento attivo (frequenza degli eventi non riportata). Una revisione sistematica (data della ricerca 1998) sul trattamento con antidepressivi ha riportato che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina erano associati, con un'incidenza del 10-15%, ad ansia, diarrea, secchezza delle fauci, cefalea e nausea. Dexfenfluramina, fenfluramina, fenfluramina più fentermina: Questi farmaci sono stati associati a malattia cardiaca valvolare e a ipertensione polmonare primaria e non sono più in commercio in molti paesi, tra cui l'Italia. Uno studio di coorte retrospettivo, condotto in 25 centri su 1.473 soggetti, ha riscontrato una prevalenza e un rischio relativo di insufficienza aortica dell'8,9% con dexfenfluramina (rischio relativo 2,18, limiti di confidenza al 95% da 1,32 a 3,59; numero di casi da trattare per vedere un effetto avverso 20) e del 13,7% con fentermina/fenfluramina (rischio relativo 3,34, limiti di confidenza al 95% da 2,09 a 5,35; numero di casi da trattare per vedere un effetto avverso 10), rispetto all'1,1% registrato nei soggetti non trattati. Dopo un anno di follow up, le ecocardiografie ripetute su 1.114 soggetti (75,6% dei soggetti reclutati) hanno rilevato che i soggetti trattati con dexfenfluramina o fenfluramina più fentermina presentavano più frequentemente un ridotto rigurgito aortico rispetto a quelli trattati con placebo (6,4% con dexfenfluramina vs 1,7% nei controlli; P<0,001; 4,5% con fenfluramina più fentermina; P=0,03). Uno studio prospettico (1.072 soggetti) non ha riscontrato un rischio maggiore di malattia valvolare cardiaca in soggetti che assumevano dexfenfluramina da meno di 3 mesi, rispetto a quelli che assumevano placebo (dexfenfluramina a rilascio sostenuto rischio relativo 1,6, limiti di confidenza al 95% da 0,8 a 3,4, dexfenfluramina a rilascio regolare rischio relativo 1,4, limiti di confidenza al 95% da 0,7 a 3,0, vs placebo). Dopo un anno di follow up le ecocardiografie ricondotte su 914 soggetti (83,%% dei soggetti reclutati) hanno rilevato che i soggetti in entrambi i gruppi trattati con dexfenfluramina avevano un ridotto rigurgito aortico rispetto a coloro che erano trattati con placebo (5,1%, P=0,002 e 6,4%, P<0,001). Uno studio caso-controllo (95 soggetti con ipertensione polmonare primaria e in 355 controlli) ha trovato che l'uso di fenfluramina era associato a un rischio maggiore di ipertensione polmonare primaria (odds ratio 6,3, limiti di confidenza al 95% da 3,0 a 13,2). L'odds ratio era più alto nei soggetti che avevano assunto fenfluramina nell'anno precedente (odds ratio 10,1, limiti di confidenza al 95% da 3,4 a 29,9) e nei soggetti trattati per più di 3 mesi (odds ratio 23,1, limiti di confidenza al 95% da 6,9 a 77,7). Fenilpropanolamina: Uno studio caso-controllo recente (uomini e donne tra i 18 e i 49 anni) ha trovato che l’utilizzo della fenilpropanolamina come anoressizzante aumenta il rischio di ictus emorragico nei primi 3 giorni di trattamento (odds ratio aggiustato 15,9, limite di confidenza inferiore 2,04, P=0,013). Riguardo all’associazione tra fenilpropanolamina, anoressizzanti e rischio di ictus emorragico nelle donne, l’odds ratio aggiustato era 16,6 (limite di confidenza inferiore 2,2, P=0,011). La fenilpropanolamina non è più in commercio.

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