E’ noto da tempo che la causa più frequente delle cardiopatie ischemiche è rappresentata dall’aterosclerosi coronaria e che la rottura della placca con trombi sovrapposti è una delle cause principali alla base della sindrome coronaria acuta e dell’angina instabile e dell’infarto miocardio e della morte improvvisa. Il problema è capire perché la placca, dopo anni di crescita silente, ad un certo punto dia origine ad eventi trombotici? L’aterosclerosi sarebbe una malattia meno grave se si potessero prevenire rottura della placca e trombosi. Ed è per questo motivo che l’attenzione si è spostata oggi sulla fisiopatologia dell’evento coronario acuto, se esistano o meno delle predisposizioni a che una placca "stabile" si trasformi in una placca "vulnerabile", o instabile. Esistono cioè dei meccanismi che rendono la placca vulnerabile, per cui oggi non si ritiene più che la coronaria, cioè il vaso che porta il sangue arterioso al miocardio, si chiuda perché la placca si accresce e restringe il vaso, ma perché intervengono dei fattori scatenanti che sono funzione del numero delle placche "vulnerabili", cioè instabili, da contrapporre a quelle "quiescenti". E perché una placca sia stabile o meno, esistono 3 fattori:

• Il suo contenuto in colesterolo

• La proliferazione delle cellule muscolari lisce

• L’infiltrazione dei monoliti

Sviluppo della placca.

L’aterosclerosi è considerata comunemente come una risposta dell’intima, di tipo immunitario/infiammatorio ad un danno tissutale. Le fasi precoci della lesioni si sviluppano sotto l’endotelio vascolare e non sono associate a morte cellulare ma sono caratterizzate da un’alterazione della funzione dell’endotelio stesso che si traduce in un aumento di adesività dei monoliti circolanti alle pareti del vaso. Le cause più probabili della disfunzione endoteliale che conduce all’aterosclerosi sono :

• I livelli plasmatici di LDL modificate

• I radicali liberi

• Ipertensione

• Fumo

• Diabete

• Alterazioni genetiche

• Iperomocisteinemia

• Microrganismi infettanti

• La combinazione di uno o più fattori

L’ingresso dei monoliti nello spazio sottoendoteliale avviene sotto l’influenza di fattori chemiotattici e regolatori rilasciati dall’endotelio attivato, dai monoliti adesi e probabilmente dalle cellule muscolari lisce sottostanti come MCSF (macrophage colony stimulating factor) e MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1). Nell’intima il monocita/macrofago diventa capace di internalizzare lipidi e trasformandosi in cellula schiumosa (fiam cell) caratterizzata da numerosi vacuoli, continua a essere in grado di produrre citochine, fattori di crescita ed altre molecole regolatorie responsabili dell’amplificarsi dei processi infiammatori e proliferativi, agendo sia sul sovrastante monostrato endoteliale che sulle sottostanti cellule muscolari lisce. Questi eventi concorrono anche alla formazione della tipica placca ateromasica avanzata con aspetti morfologici ed istologici ben caratterizzati. In diretto contatto con il lume vasale si trova uno strato di cellule endoteliali, il quale in condizioni fisiologiche svolge un ruolo vasodilatatorio, anticoagulante ed antinfiammatorio. Tuttavia quando l’enotelio viene attivato dallo stimolo citochimico prodotto durante il processo aterosclerotico dalle molecole liebrate, per esempio dal Fattore di Necrosi Tumorale o TNF o dalla Interleuchina 1, IL-1 esso può assumere funzioni vasocostrittrici, procoagulanti e proinfiamamtorie tramite la produzione di endotelina e l’espressione di recettori per l’adesione piastrinica e leucocitaria. Il tessuto compreso tra il "core" lipido e la superficie endoteliale costituisce il cappuccio fibroso, caratterizzato da una densa e fibrosa matrice extracellulare, composta da collagene ed elastina ed una considerevole popolazione di cellule responsabili per la produzione di tale matrice, principalmente cellule muscolari lisce. Sono frequentemente presenti i macrofagi, i linfociti che insieme alle foam cells sono più concentrati alal periferia della placca. Il "core" lipidico tipico dell’ateroma. 

Occupa una regione piuttosto estesa ma ben definitadell’intima vasale ed è costituito da un denso accumulo di lipidi extracellulari, solitamente la formazione del "core" lipidico precede la formazione del cappuccio fibroso e contiene pure lui "foam cells". Se il soggetto è diabetico i lipidi presenti in circolo possono essere rappresentati dalle LDL piccole ed aterogene. Il core contiene una proteine atrombogenica abile ad attivare la via estrinseca della coagulazione che porta rapidamente alla generazione di trombina e fibrina. Presenza la presenza di un resistente cappuccio fibroso che circonda il core, impedisce il contatto con la parte più trombogenica della placca aterosclerotica.

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Ma la placca non è stabile…

…infatti dei fattori ne influenzano la stabilità; per esempio la composizione del cappuccio fibroso della placca aterosclerotica sono dei fattori chiave nello sviluppo della trombosi. Due sono i meccanismi di disfacimento della placca che conducono alla trombosi:

• L’erosione superficiale dell’endotelio

• La rottura del cappuccio della placca.

Nel primo caso l’erosione dell’endotelio espone il tessuto connettivo sottostante favorendo l’adesione piastrinica, e quindi se la superificie erosa è vasta, la formazione del trombo, cosa che accade nel 25% dei casi. La rottura della placca però è la causa più frequente di formazione dei trombi. La rottura è il risultato dell’interazione di forze fisiche esterne, rappresentate dagli stress emodinamici sia sulla placca che sulla parete vasale, e da fattori intrinseci alla placca che la rendono particolarmente sensibile alle forze fisiche esterne. I fattori intrinseci comprendono:

• Le dimensioni

• La localizzazione ed il contenuto del "core" lipido

• L’integrità del cappuccio

Il punto vulnerabile del cappuccio è il punto in cui esso si inserziona sulla parete vascolare, perché è la zona più sottile e critica. La placca vulnerabile possiede una forte cellularità, rappresentata da cellule di tipo infiammatorio e circa il 20% di linfociti T attivati. E’ probabile che le cellule infiammatorie rappresentino degli ospiti comuni della placca, deputate al rimodellamento della placca. Sono dei meccanismi infiammatori quelli che portano all’attivazione dei macrofagi della placca ed alla liberazione di citochine pro-infiammatorie e di protesi che rendono il cappuccio fibroso un ambiente dinamico e biologicamente attivo. Nel quadro della placca destabilizzata bisogna sottolineare il ruolo svolto dal sistema coagulativo, il quale si trova in equilibrio omeostatico ma improvvisamente si attiva nel senso della coagulazione, forse anche per deficit dei sistemi fibrinolitici, con conseguente trombosi intracoronarica.

Degradazione della matrice extracellulare.

La matrice extracellulare è costituita nella placca da collagene, elastina, proteoglicani e proteine microbiche fibrillari ed è prodotta dalle cellule muscolari lisce di parete vascolare e nell’arteria sana il ricambio è lento. Nelle lesioni ateroscleortiche invece la sintesi di alcune componenti della matrice extracellulare è accelerata e si depositano materiale fibrillare. Citochine e fattori di crescita regolano nella placca la sintesi dei componenti della matrice. In particolare:

• TGF- BETA (trasformino Growth Factor beta)

Agiscono come fattori di stimolo

• PDGF (Platelet Derived Growth Factor)

• Interferone gamma prodotto dai linfociti T, Agisce come fattore inibente

Nell’evoluzione della placca il cappuccio fibroso che causa una stenosi del vaso è un fattore di occlusione si, ma anche di stabilità delle lesioni. Invece è la insufficiente sintesi di matrice extracellulare che determina indebolimento di matrice extracellulare e quindi del cappuccio fibroso e della sua vulnerabilità; essa è funzione di alcune proteasi fra cui la plasmino e attivatore tissutale del plasminogeno (Pt-A), della cistein proteasi e delle metalloproteasi (MMP). Quest’ultima classe di enzimi ha una grande espressione nelle placche e gioca un ruolo centrale, inibiti a sua volta dagli inibitori delle metalloproteine o TIMP. Anche il monocita-macrofago svolge un suo ruolo nella dinamica della placca; essi accumulano lipidi per la presenza di fattori come MCSF e MCP-1 che sono abbondanti nella placca ed esprimono le MMP