Shock anafilattico

Lo shock, anafilattico

 

 

appunti  del dott. Claudio Italiano

Aspetti generali e considerazioni epidemiologiche.

Lo shock anafilattico è una manifestazione di ipersensibilità im-mediata potenzialmente fatale e scatenata dall'esposizione a un al-lergene nei cui confronti era in precedenza avvenuta la sensibilizzazione. Tale fenomeno, che non è unica prerogativa dell'essere umano, in quanto potrebbe aver luogo in tutti i mammiferi dopo un'oppor-tuna sensibilizzazione, è noto da oltre 4000 anni, ma soltanto nel 1902 è stato caratterizzato dal punto di vista fisiopatologico da due studiosi francesi, Portier e Richet. Essi notarono, infatti, la drammatica reazione (shock, collasso cardiocircolatorio e morte rapida) che si verificava alla reinoculazione del veleno di anemone di mare in cani presensibilizzati e coniarono appunto il termine anafilassi (ossia «controprotezione») in contrapposizione alla profilassi, con cui allora si identificava genericamente il concetto di immunità. I primi casi segnalati nel nostro secolo sono stati provocati dalla somministrazione di siero di cavallo e successivamente dalla penicillina (esattamente nel 1949), dai mezzi di contrasto e da altre sostanze di impiego diagnostico o terapeutico.

 

Il veleno di imenotteri resta comunque la causa più antica nonché l'elemento ancora più temuto nei soggetti sensibilizzati e quindi a rischio. La reale incidenza dell'anafilassi non è conosciuta, ma le stime epidemiologiche suggeriscono una mortalità complessiva tra 0,4/ 106/anno e 87/106/anno. Il veleno di imenotteri secondo le casistiche statunitensi relative al periodo compreso tra il 1950 e il 1959 è stato responsabile di 23/150 x IO6 decessi. Benché non sia possibile una valutazione precisa del rischio di anafilassi, si ritiene che alcuni fattori potrebbero esplicare un ruolo favorente:
- L'intervallo di tempo trascorso dall'ultima reazione: per diversi allergeni quanto più esso è lungo tanto minore diventa il rischio di un nuovo episodio;
- la modalità del contatto con un antigene: è più probabile che si manifesti una reazione in occasione di una nuova esposizione a un antigene (ad esempio insulina) dopo un periodo di interruzione che non durante una somministrazione continuativa;
- la modalità di somministrazione dell'antigene: è notoriamente più facile l'insorgenza di un episodio anafilattico quando l'antigene giunge a contatto con l'organismo per via iniettiva che non per ingestione;
- il sesso condiziona il rischio legato alla frequenza dell'esposizione: negli uomini, ad esempio, sono più frequenti i casi di anafilassi da veleno di insetto mentre nelle donne quelli da miorilassanti e da aspirina;
- l'età: sono maggiori i casi degli adulti rispetto a quelli dei bambini, ma non è chiaro se questo sia dovuto a una maggiore pos-sibilità di sensibilizzazione agli allergeni piuttosto che a un'aumentata esposizione ad essi.
L'anafilassi può essere anche indotta passivamente (anafilassi passiva), mediante trasferimento dell'antisiero contenente IgE (nell'uomo anche IgG4) di un animale già sensibilizzato. Trascorsa una breve latenza, necessaria alla fissazione degli anticorpi ai mastociti (le IgG impiegano 3-6 ore, ma si staccano spontaneamente entro 12-24 ore, a differenza dalle IgE, che si fissano ai tessuti dopo 24-76 ore restandovi adese per 6 settimane) il contatto con l'allergene innesca la reazione anafilattica. Questo fenomeno, studiato da Prausnitz nel 1921, è stato ampiamente utilizzato per la caratterizzazione dell'anafilassi cutanea (cutaneous passive anaphylaxis o PCA): dopo l'inoculazione cutanea del siero di un individuo presensibilizzato l'introduzione dell'antigene a distanza di 24-48 ore scatena una flogosi acuta con eritema, aumento della permeabilità vascolare e stravaso di proteine ematiche.

Eziopatogenesi e meccanismi biochimici


L'anafilassi è mediata dagli anticorpi di classe IgE, detti anche «reagine». E' necessario un periodo di latenza perché avvenga la sensibilizzazione ossia la produzione di IgE, la cui concentrazione serica è normalmente inferiore a 250 ng/ml. Anche le IgG4, come si è detto, possono mediare una reazione anafilattica. In generale si definiscono «omocitotropi» quegli anticorpi in grado di sensibilizzare soltanto gli animali della stessa specie: le IgE umane, ad esempio, non si legano ai mastociti di cavia, ratto o topo. Sono al contrario denominati «eterocitotropi» gli anticorpi che, pur essendo per la specie produttrice immunoglobuline convenzionali di classe G e occasionalmente A e M, possono sensibilizzare passivamente anche altre specie: le IgG di coniglio sensibilizzano ad esempio la cute della cavia. Gli anticorpi omocitotropi di classe E e G si fissano con il fram-mento Fc a recettori presenti sulla superficie dei mastociti. È il le-game a ponte tra 2 anticorpi adiacenti, indotto dall'antigene in occasione di una seconda esposizione ad attivare una complessa cascata di eventi biochimici, responsabili in ultima analisi di due eventi:
1. la degranulazione dei mastociti e dei basofili circolanti (Fig. 5.4), con rilascio di amine vasoattive (istamina nell'uomo, mentre nel cane, nel ratto, nel topo e nel coniglio anche seroto-nina), responsabili della caratteristica sintomatologia anafilat-tica (collasso circolatorio, edema, broncospasmo);
2. la produzione e il rilascio di altri mediatori ad attività farmacologica, quali leucotrieni (per SRS-A o Slow Reacting Substances of Anaphylaxis si intende un complesso di leucotrieni LTB4, LTC4 e LTD4), fattori chemiotattici per eosinofili e neutrofili (rispettivamente ECF-A e NCF-A), chinine ad attività proteasica generica, PAF (Platelet Activating Factor) e prosta-glandine delle serie D, E e F. Quando la degranulazione dei basofili non avviene con la mediazione delle IgE ma per effetto diretto dell'agente si parla di reazione anafilattoide, anch'essa scatenata da particolari stimoli biochimici, citotossici o fisici.

Cause di shock anafilatticoanafilassi, allergene che si lega alle IgE

1. Anafilassi mediata da IgE

Farmaci o sostanze di impiego terapeutico Antibiotici

• penicilline
• cefalosporine
• streptomicina
• tetracicline
• cloramfenicolo
• amfotericina B
• vancomicina
Ormoni
• insulina
• ACTH
• vasopressina
• ormone paratiroideo
• Corticosteroidi
• metilprednisolone
• estradiolo
•Anestetici locali
Altre sostanze • protamina
• miorilassanti
• streptochinasi
• thiopental
• sangue ed emoderivati
• mezzi di contrasto
• Vaccini

Anafilassi da punture e veleni di insetto

Anafilassi da alimenti

• latte
• uova
• legumi
• banane
• pesce
• arachidi
• crostacei
• molluschi
• noci
• grano
• granoturco

2. Anafilassi mediata da immunocomplessi

Sangue ed emoderivati Mezzi di contrasto Metotrexate

3. Anafilassi da alterazione del metabolismo dell'acido arachidonico

Acido acetilsalicilico Benzoati FANS Tatratrazina

4. Anafilassi da degranulazione diretta dei mastociti

Oppioidi Mannitolo
Mezzi di contrasto Pentamidina
Curari Chemioterapici in genere
Destrano
 

La degranulazione è un fenomeno ben caratterizzato biochimicamente, che appare come l'ultimo effetto dell'attivazione a cascata di meccanismi endocellulari, che fanno capo a tre eventi fondamentali, in parte interconnessi e reciprocamente controllati con meccanismo a feed back:
l’attivazione della proteina G di membrana GTP-dipendente;
- l'attivazione del ciclo degli inositoli, con liberazione di inositolo tri-fosfato (IP3);
- il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico.
Protagonisti di questa complessa e articolata sequenza di processi biochimici sono:
- la fissazione dell'allergene con almeno due IgE
- la proteina G GTP-dipendente, che attiva
- l'adenilciclasi, che, a sua volta, attraverso la defosforilazione dell'ATP in cAMP, attiva
- la proteinchinasi A; il calcio liberato dal reticolo endoplasma-tico per effetto di quest'ultima attiva
- la proteina citoplasmatica P, che promuove o inibisce la libera-zione di istamina e altri mediatori dai granuli in funzione inversa alla concentrazione endocellulare di un importante «secondo mediatore»:
- il calcio.

Anafilassi dal punto di vista patogenetico

L'anafilassi viene classificata in:

anafilassi mediata da IgE

Sono in questo caso le reagine l'unico protagonista, ma questo non implica un ruolo favorente di una condizione atopica (eczema, rinite allergica, asma). Gli antigeni che per lo più scatenano questa forma di anafìlassi sono alcuni antibiotici (tra cui penicilline sintetiche e semisintetiche, cefalo-sporine, macrolidi), proteine eterologhe (siero di cavallo, preparati ormonali estrattivi, enzimi batterici e di origine vegetale), alimenti (ad esempio uova, arachidi, molluschi), farmaci e so-stanze di impiego terapeutico (anestetici locali, ormoni sintetici, miorilassanti), prodotti di lattice (guanti, cateteri) e, non ultimo, il veleno di imenotteri;

anafilassi mediata da immunocomplessi

Sono state descritte reazioni anafilattiche dopo la somministrazione di siero, plasma e plasmaderivati dovute, più che al trasferimento di anticorpi IgE o di antigeni a cui l'ospite era già sensibilizzato, alla formazione di immunocomplessi e alla conseguente attivazione del complemento. Casi di anafìlassi associata a immunocomplessi sono» stati descritti in soggetti con la presenza di anticorpi IgG anti-IgA, che si osserva in circa metà degli individui con carenza di IgA o di una relativa sottoclasse specifica e spesso nei politrasfusi. Un'altra eventualità da tenere presente è la presenza di IgE anti-IgA, che caratterizza alcuni pazienti affetti da immunodeficienza comune variabile, nei quali la somministrazione di emoderivati contenenti IgA può scatenare una reazione anafilattica;

anomalie del metabolismo dell'acido arachidonico

Interessano circa l'l% della popolazione, sono talvolta familiari e condizionano una particolare sensibilità del soggetto all'aspirina e agli altri antinfiammatori non steroidei, probabilmente in rapporto all'inibizione della sintesi prostaglandinica. Sensibilità che in realtà differisce dall'anafìlassi per il decorso lentamente progressivo e la frequente assenza di ipotensione. La sintomatologia re-spiratoria (rinorrea, broncocostrizione e wheezing) si manifesta solitamente dopo 30 minuti dall'esposizione al farmaco;

anafilassi da degranulazione diretta dei mastociti

Alcuni agenti, quali mezzi di contrasto, oppioidi, plasma expander, possono provocare la degranulazione di mastociti e basofili circolanti anche in soggetti apparentemente normali. I mezzi di contrasto, in particolare, costituiscono un importante rischio medico-legale a causa della possibilità di indurre reazioni sistemiche anche in assenza di precedente esposizione o sensibilizzazione. Il rischio di anafìlassi a un nuovo contatto è stimato tra 1'1 e il 10%, mentre sale al 17-35% in caso di precedente reazione; esso è inoltre maggiore quando la somministrazione della sostanza av-viene per via endovenosa che non in sede arteriosa o vescicale e attraverso soluzioni con osmolalità elevata;

anafilassi idiopatica ricorrente

Numerosi casi in passato definiti idiopatici in quanto non attribuibili a un agente scatenante noto sono stati in realtà dimostrati dipendere patogeneticamente da una reazione mediata da IgE. L'anafilassi idiopatica mantiene tuttavia una caratterizzazione autonoma in quanto manca tuttora
la precisa individuazione dei fattori eziologici. Anche qui una condizione atopica o allergica, benché osservata nel 53% dei pazienti con anafilassi idiopatica, non sembra clinicamente rilevante, mentre più significativa è la non responsività di alcuni soggetti ai corticosteroidi, che configura la cosiddetta anafilassi idiopatica maligna;

anafilassi indotta dall'esercizio fisico

E' una forma recentemente descritta in pazienti che manifestano orticaria e anafilassi dopo esercizio fisico intenso, talvolta esclusivamente in fase post-prandiale o dopo ingestione di particolari alimenti, come ad esempio i molluschi. La degranulazione dei mastociti osservata nelle biopsie cutanee non ha ancora trovato una spiegazione convincente.

Elementi clinici

Le manifestazioni dell'anafilassi possono presentare un esordio e dei connotati clinico-evolutivi variabili da soggetto a soggetto. Per tale ragione alcuni autori distinguono l'anafilassi sistemica, caratterizzata da shock circolatorio con vasodilatazione e bronco-spasmo, dall'anafilassi locale, in cui il processo rimane circoscritto al solo distretto in cui è avvenuto il contatto con l'allergene (cute, apparato gastrointestinale, vie aeree). In un vasto gruppo di reazioni anafilattiche il 70% dei decessi è dovuto a complicanze respiratorie e il 24% alla compromissione dell'apparato cardiova-scolare.
La sintomatologia (Tab. 5.5) può manifestarsi dopo pochi secondi o minuti dal contatto con l'allergene - solitamente dopo 5-30 minuti dall'iniezione o entro 2 ore dall'ingestione - oppure dopo un'ora o più: prurito e/o eritema cutaneo, dolori crampiformi addominali eventualmente con nausea e vomito anche ematici, cefalea e dispnea accompagnata da senso di oppressione e di soffocamento sono i classici elementi clinici di esordio. Il quadro cutaneo può acquisire i connotati dell'orticaria o dell'angioedema, ma solitamente si evolve nell'arco di 24 ore. -

Segni e sintomi di anafilassi e rispettiva incidenza

(da P. Lieberman. Distinguishing Anaphylaxis from Other Serious Disorders. J of Resp Dis 1995;16(4): 411-420).
Sintomo/segno Incidenza (%)
Orticaria e angioedema  88%
Edema delle vie respiratorie superiori  56%
Dispnea e wheezing  47%
Flush 46%
Vertigini, sincope e ipotensione 33%
Nausea, vomito, diarrea e dolore addominale crampiforme 30%
Rinite 16%
Cefalea 15%
Dolore retrosternale 6%
Prurito senza rash 4,5%
Convulsioni 1,5%


Più preoccupante, a causa del decorso ingravescente, è invece la sintomatologia respiratoria, che può giungere a una vera e propria osi razione delle vie aeree da edema laringeo, una condizione che dov'essere prontamente riconosciuta e trattata. Inizialmente si presenta con raucedine e disfonia; successivamente la sindrome ostruttiva peggiora e lo stato ansioso del paziente aggrava ulteriormente le condizioni generali, peraltro già compromesse dall'ipotensione, dal collasso vascolare e dall'eventuale comparsa di aritmie cardiache, che possono configurarsi come eventi primitivi dello shock anafilattico o quali complicanze secondarie (aggravate, secondo alcune segnalazioni in letteratura, da infarto miocardico, indotto dal vasospasmo coronarico), ma in entrambi i casi responsabili comunque di una grave insufficienza cardiocircolatoria. L'ipossiemia, d'altra parte, può provocare una depressione mio-cardica che perdura per numerosi giorni ed è caratterizzata, oltre che da alcune anomalie del tracciato elettrocardiografico (sopraslivellamento del segmento ST, inversione o appiattimento dell'onda T), da aumento degli enzimi cardiaci.
Altri sintomi frequenti sono rinite, incontinenza fecale o urinaria, dolore substernale, sudorazione profusa e disorientamento spazio-temporale, che talvolta si configura come una vera perdita di coscienza. La gravità dello shock anafilattico è inversamente propor-zionale alla precocità del suo esordio clinico, ma sono state de-scritte anche reazioni bifasiche, ossia con una recrudescenza della sintomatologia dopo 4-8 ore dalla comparsa dell'episodio, e de-cessi sopravvenuti a distanza di giorni o settimane a seguito di danni o complicanze d'organo. Si osservano inoltre anomalie di alcuni comuni parametri ematochimici: alterazioni della bilancia emostatica - probabilmente dovute al rilascio in circolo di eparina - emoconcentrazione, aumento della concentrazione ematica di istamina e triptasi, entrambi marker di attivazione mastocitaria, e, tra la seconda e la quarta giornata, ipercreatininemia e ipertransaminasemia (incremento in particolare dell'ALT). Alla luce di queste considerazioni sono di facile interpretazione, quando presenti, i reperti anatomo-patologici correlati allo shock anafilattico: iperinflazione polmonare alternata a regioni di atelettasia, edema laringeo, edema alveolare a carattere anche emorragico, angioedema, edema viscerale, edema sottomucoso, conge-stione vascolare peribronchiale e infiltrazione eosinofila delle pareti bronchiali, lesioni miocardiche, epato- e splenomegaìia, gatrite emorragica.


Diagnosi differenziale ed esami di laboratorio

L'anafilassi sistemica di solito non comporta difficoltà diagno-stiche. Alcuni sintomi, tuttavia, possono richiedere una differen-ziazione, soprattutto se in assenza di orticaria e angioedema, con le seguenti condizioni:
• sindrome vasovagale, che esordisce con pallore e nausea, seguiti da ipotensione ma non da prurito o cianosi; la risoluzione è ra-pida con un temporaneo mantenimento del clinostatismo; man-cano inoltre i sintomi respiratori;
• sindrome da iperventilazione, nella quale tuttavia non si osserva una riduzione significativa della pressione arteriosa e della fre-quenza cardiaca;
• aritmie cardiache, che solitamente sono caratterizzate da una comparsa brusca o tutt'al più indotta da stimoli diversi da quelli responsabili di anatìlassi;
• infarto miocardico, che peraltro, come precedentemente affer-mato, può rappresentare una complicanza dello shock;
• altri tipi di shock: emorragico, cardiogeno e endotossico;
• angioedema ereditario, in cui sono caratteristicamente presenti edema laringeo e dolore addominale; l'esordio è tuttavia più lento e mancano l'orticaria o l'ipotensione. La diagnosi viene inoltre confermata dall'assenza dell'inibitore della Cl-esterasi;
• orticaria da freddo, scatenata per lo più dall'immersione in acqua fredda; può essere indotta localmente applicando del ghiaccio sull'avambraccio;
sindrome da ristorante cinese», caratterizzata da parestesie, flush, vertigini, sudorazione, nausea, vomito, cefalea palpitazioni e soprattutto wheezing, generalmente entro un'ora (ma lino a 14 ore) dall'ingestione di glutammato monosodico. Una manifestazione simile è quella scatenata dall'ingestione di sulfiti e saurina (ad esempio con l'assunzione di pesce avariato), meta-bolita decarbossilato dell'istidina strutturalmente e farmacodina-micamente simile all'istamina;
• sindrome del carcinoide, che comporta la produzione ectopica di istamina, callicreina, serotonina o neuropeptidi, responsabili di flush. La diagnosi è confermata dal riscontro di un'elevata concentrazione plasmática o urinaria di acido 5-idrossi-indolacetico.
Anche altre condizioni, come attacchi di panico, epilessia autonómica, disturbi emozionali e sindromi da disfunzione delle corde vocali possono mimare per alcuni aspetti lo shock anafilattico. Se dal punto di vista clinico la diagnosi differenziale può essere resa più difficile dalla compresenza di più sintomi comuni ad altre patologie, gli esami di laboratorio possono dirimere numerosi dubbi circa la sensibilità del paziente a determinati allergeni. Il do-saggio delle IgE totali (PRIST, Radioimmunosorbent Test) e delle IgE specifiche (RAST, Radioallergosorbent Test;  può fornire utili indicazioni, insieme ai test cutanei (prick test), che hanno un significato predittivo del rischio di anafilassi. Il PRIST è il test più sensibile, potendo rivelare nel siero 1 ng di IgE, e consente di dosare le IgE totali.
La tecnica consiste nel porre a contatto il siero da testare a diverse diluizioni con un substrato solido (sfere di poliacrilamide o dischetti di carta da filtro) a cui siano state chimicamente legate immunoglobuline anti-IgE di coniglio.
Dopo il lavaggio, il substrato solido è posto a contatto con il me-desimo antisiero di coniglio, questa volta però marcato con iodio 125 (oppure con un enzima, quale la beta galattosidasi: in tal caso il metodo di dosaggio è immunoenzimatico); eseguito un ulteriore lavaggio, la verifica del contenuto in radioattività dei campioni disiero a diversa diluizione (utilizzando un gamma-counter) permetterà di ottenere una curva dalla quale si potrà risalire alla concentrazione delle IgE presenti.
Il RAST dosa invece le IgE specifiche per un allergene, e la tec-nica di esecuzione è concettualmente simile al PRIST, con la dif-ferenza che al substrato solido in questo caso è legato l'allergene. Il siero da testare a diverse diluizioni è quindi posto a contatto col substrato, che dopo il lavaggio è incubato con immunoglobuline anti-IgE marcate con iodio o con un enzima. L'ultima fase è uguale a quella del PRIST II RAST, tuttavia, è limitato agli anti-geni dei test cutanei, rispetto ai quali fornisce risposte quantitative sovrapponibili ma con tempi tecnici più lunghi e con l'unico van-taggio della sicurezza. Sono stati in ogni caso identificati soggetti con reattività anafilattica ma negativi ai test cutanei e positivi al RAST e viceversa.
Le prove cutanee sono utili per valutare la sensibilità a sieri eterologhi, veleno di imenotteri, alimenti, penicillina e ormoni; i prick test dovrebbero precedere i test intradermici. Il riscontro di una risposta ai determinanti antigenici maggiori ha un significato predittivo inferiore rispetto alla presenza di reattività a determinanti minori.
Per quanto riguarda i casi patogeneticamente caratterizzati da alte-razione del metabolismo dell'acido arachidonico, dimostrata per l'aspirina e altri FANS, una prova di scatenamento (ad esempio ingestione di dosi crescenti di farmaco) potrebbe offrire importanti informazioni circa il grado di sensibilità del paziente alla sostanza in gioco, ma, data la sua pericolosità, questo test non viene normalmente praticato.
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