Le bronchiti diagnosi e cura

Voriconazolo ed aspergillosi invasiva nel paziente con BPCO

 

a cura del dott. Claudio Italiano

I miceti del genere Aspergillus sono saprofiti ubiquitari, naturalmente presenti nel suolo
• In natura gli Aspergillus si ritrovano sui vegetali in decomposizione, sulle foglie delle piante, nei prodotti di compostaggio, nelle deiezioni dei volatili, nelle acque e, più genericamente, nella polvere. Essi possono determinare patologie polmonari per invasione del polmone.

Aspergillus, dove?

I conidi di Aspergillus sono presenti nei siti particolarmente difficili da mantenere puliti quali, per esempio, i cassonetti delle tapparelle, le scanalature dei mobili, le controsoffittature, le griglie degli impianti di condizionamento, gli umidificatori, i materiali antincendio, le ventole dei computer, la carta da parati, gli effetti letterecci e gli abiti, ma anche le strutture in cartongesso, i cartoni da imballaggio e i rifiuti inerti
• La presenza di cantieri comporta la creazione improvvisa di una "nube aspergillare" che si caratterizza per una modesta capacità dispersiva, rimanendo localizzata in un breve spazio e per breve tempo: la carica fungina può registrare un incremento fino a 104 conidi/m3 di aria per un massimo di 24 ore per poi
depositarsi al suolo per gravità.

Fattori predisponenti alle infezioni da Aspergillus

Il meccanismo patogenetico con cui Aspergillus spp. si rende responsabile di forme patologiche riconosce la mediazione dell'aria
I conidi penetrano nell'organismo attraverso le coane nasali o attraverso il meato uditivo e determinano così una condizione di colonizzazione

 

Aspergillus niger

In presenza di particolari condizioni predisponenti individuali, la colonizzazione può evolvere in autentiche patologie da infezione o in allergopatie, incluse le forme che conseguono a una esposizione professionale. In tutti i casi Aspergillus spp. acquisisce la capacità di divenire patogeno solo in presenza di significativi fattori predisponenti generali quali i deficit immunologici congeniti o acquisiti, co-infezioni con virus, come il Cytomegalovirus o l'HIV, l'alterazione locale della motilità ciliare dell'epitelio respiratorio per motivi comportamentali (tabagismo), o patologici [mucoviscidosi, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)], co-infezioni respiratorie sostenute da batteri, micobatteri o virus

aspergilloma, tc toraceLa broncopneumopatia cronica ostruttiva tra infiammazione e rimodeliamento polmonare
• La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle cause principali di morbilità e mortalità in tutto il mondo, con un impatto economico e sociale di notevole entità e in crescita.
• La BPCO è caratterizzata da una limitazione cronica del flusso respiratorio e da una gamma di alterazioni a carico dei polmoni, da significativi effetti extrapolmonari e da importanti comorbilità che possono contribuire ad aggravare la patologia in singoli pazienti.
La limitazione costante del flusso respiratorio, tipica della BPCO, è causata e sostenuta
da:
- sofferenza delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva)2
distruzione parenchimale (enfisema), le cui quote di interessamento variano da persona a persona
Infezioni da Aspergillus nei pazienti con BPCO
• Uno dei maggiori rischi ai quali sono esposti i pazienti con BPCO è lo sviluppo di infezioni fungine causate da Aspergillus:
-aspergillosi polmonare invasiva (API)
-aspergillosi polmonare cronica (APC) suddivisa in diversi sottotipi:2-3
- aspergilloma semplice

- aspergillosi invasiva semicronica
-aspergillosi polmonare necrotizzante cronica (APNC)
- aspergilloma complesso (AC)
- aspergillosi polmonare cavitaria cronica (APCC) fibrotica e pleurica

- tracheo-bronchite pseudomembranosa
 

Esistono approssimativamente 200 specie di Aspergillus, pochissime delle quali risultano patogene per l'uomo:

-3 più comuni: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger
meno comuni: Aspergillus terreus, Aspergillus clavatus, Aspergillus niveus, Aspergillus nidulans


Le patologia acuta da aspergillus si caratterizzano per angioinvasione, necrosi coagulativa, infarto emorragico: Nessuna angioinvasione, infiammazione piogranulomatosa, necrosi infiammatoria. Il decorso dell'infezione da aspergillus nel paziente può essere acuto o cronico

Nell'ospite con neutropenia marcata e prolungata o nei soggetti non-neutropenici con CGD, terapia corticosteroidea, HIV/AIDS, riceventi HSCT non-neutropenici. GVHD, riceventi trapianto d organi solidi il decorso può essere particolarmente grave, per giorni-settimane,  o settimane-mesi. Ciò dipende  dalla possibilità di avere  o nessuna angioinvasione, con ife confinate nella cavità preesistente senza invasione tissutale oppure condizioni con pneumopatia strutturale preesistente, deficit immunologici minori ed in questo caso l'infezione si prolunga per mesi o anni.

RX torace standard in AP di un paziente con polmonite micotica da candidaForme croniche di aspergillosi polmonare, tra cui aspergilloma, senza angioinvasione, con deficit immunologici minori
Lo shift dalla colonizzazione fungina all'infezione polmonare può avvenire a causa di una serie di fattori promuoventi:
- alterazione della clearance mucociliare
- riduzione dei peptidi antimicrobici nell'albero respiratorio:
riduzione della fagocitosi e della capacità di riconoscimento antigenico

- Compromessa funzionalità macrofagica
- Alterata funzione dei polimorfonucleati:
- l'equilibrio proteasi/antiproteasi si sposta a favore di un aumento dell'attività proteolitica
- anomalie dell'espressione dei recettori Toll-like (TLR):
riduzione dell'espressione di TLR2 nei macrofagi alveolari Riduzione dell'espressione di TLR4 nell'epitelio nasale e tracheale
 

Fattori di rischio di aspergillosi polmonare invasiva (API) nei pazienti con BPCO
L'uso di steroidi, anche a basso dosaggio, è un importante fattore nello sviluppo di API in pazienti affetti da BPCO, esposti o precedentemente colonizzati da Aspergillus spp.2

• Altri fattori di rischio maggiori di API sono:
- neutropenia prolungata (oltre 3 settimane) o disfunzione dei neutrofili (malattia granulomatosa cronica)
- dosaggi elevati e terapie prolungate nel tempo con farmaci steroidei
- trapianto d'organo (ad alto rischio sono i trapianti di polmone e di trapianto di midollo)
- tumore del sangue (rischio più elevato in pazienti leucemici)
- terapia citotossica
- AIDS (rischio aumentato con bassa conta di CD4)
 

Fattori di rischio combinati che facilitano lo sviluppo di aspergillosi polmonare invasiva (API)

• Ulteriori fattori di rischio di API che giocano un ruolo determinante nel paziente affetto da BPCO:
- carenza nutrizionale
- ridotta clearance mucociliare
- tabagismo cronico
- ridotta clearance di patogeni dalle vie respiratorie causata da:
» alterazione della funzione ciliare
»episodi infettivi ricorrenti
-impiego di farmaci antibiotici ad ampio spettro nelle riesacerbazioni infettive batteriche: la distribuzione della flora normale subisce uno shift verso lo sviluppo di popolazioni fungine in grado di colonizzare l'albero respiratorio

La diagnosi di APC in pazienti con BPCO

Quadro clinico e complicanze
dell'aspergillosi polmonare cronica (APC)2
• L'APC è caratterizzata da una progressione evolutiva della durata di diversi anni1
Segni e i sintomi comuni di APC includono:  emottisi, tosse, dispnea , calo poderale, malessere e affaticamento.
• Tra le possibili complicanze di grado severo si registrano:
- emottisi potenzialmente fatale, fibrosi polmonare e, raramente, aspergillosi localmente invasiva
 

Impiego di un nuovo antifungino: voriconazolo

Monitoraggio di voriconazolo nel trattamento delle micosi invasive in pazienti molto gravi
Evidenze cliniche sull'uso di voriconazolo nel trattamento dell'API
Nel 2002 un ampio studio randomizzato in aperto di Herbrecht R et al.2 su 277 casi di API (di cui solo 16 in terapia con steroidi) ha dimostrato la superiorità di voriconazolo rispetto airamfotericina B deossicolato (D-AMB) nei pazienti con API1:
Dosaggio di voriconazolo:  primo giorno: 2x6 mg/kg/12 ore e.v  -giorni seguenti: 4 mg/kg/12 ore e.v. per 7 giorni, poi 2 x 200 mg/die p.o.
Risultati emersi dall'analisi dei dati:
miglioramento della risposta clinica complessiva dopo 12 settimane e alla fine della terapia
miglioramento statisticamente significativo del tasso di sopravvivenza a 12 settimane dall'inizio della terapia (71% vs 58%)
Voriconazolo si è dimostrato efficace anche in pazienti adulti e pediatrici con API, refrattari o intolleranti ad altri antifungini3
Un recente trial dì Pascual et al. (2008) ha evidenziato come la maneggevolezza di voriconazolo sia associata a un aumento di efficacia e sicurezza della terapia antifungina nei pazienti colpiti da micosi invasive in condizioni cliniche molto gravi
Il costante monitoraggio dei livelli ematici di voriconazolo nei 52 pazienti arruolati nello studio, variabili da <1 mg/L (valore minimo di MIC) a >5,5 mg/L (soglia potenzialmente tossica), consente di mantenere il paziente entro il range terapeutico del farmaco nella prima settimana di trattamento
• Aggiustare il dosaggio di voriconazolo consente di prevenire:
~ fallimenti terapeutici (6 pazienti, di cui 5 colpiti da API, con livelli ematici di voriconazolo <1mg/L non hanno risposto alla terapia)
~ tossicità da farmaci (5 di 16 pazienti con livelli ematici di voriconazolo >5,5 mg/L hanno manifestato tossicità neurologica)
Sull'efficacia e sulla sicurezza di voriconazolo nell'aspergillosi polmonare invasiva subacuta e cronica è stato condotto uno studio multicentrico in aperto non comparativo
• Lo studio è stato condotto tra luglio 1993 e novembre 1995 in 12 centri europei; 39 pazienti sono stati arruolati durante
il periodo di studio di 3 anni (la malattia è stata classificata come aspergillosi invasiva o APC acuta o subacuta)
• Dei 15 pazienti affetti da APC, 14 presentavano una malattia multicavitaria, mentre 1 caso era caratterizzato da fibrosi bilaterale dei lobi superiori e patologia pleurica
• I dati riguardanti la malattia latente, i fattori di compromissione immunitaria, i farmaci concomitanti, nonché i dati di laboratorio, sono stati raccolti alla visita basale e a intervalli regolari
• All'inizio del trattamento il 31% dei pazienti era già degente in UTI
In media la durata della terapia è risultata complessivamente di 15,0 giorni I pazienti con BPCO e API, rispetto a quelli solo con BPCO, hanno generato: ~ una spesa maggiore rispetto ai controlli (48.163 vs 30.210 $, p<0,001)
una maggiore letalità (29% vs 23%, p=0,016) ~ una più frequente necessità di riospedalizzazione (6% vs 1%, p<0,001)
una maggiore durata della degenza ospedaliera (23,2 vs 13,6 giorni, p<0,001) ~ una maggiore durata della degenza in UTI (13,8 vs 7,2 giorni) - una maggiore durata della ventilazione meccanica (16,1 vs9 giorni, p<0,001)
• I pazienti trattati con fluconazolo o itraconazolo hanno generato un incremento della spesa totale, rispettivamente, del 25% e del 54% rispetto a quelli trattati con voriconazolo
Nel sottogruppo dei pazienti trattati con fluconazolo si sono evidenziati anche una maggiore durata della degenza ospedaliera (2 giorni) e un raddoppio del rischio di mortalità rispetto al gruppo dei pazienti trattati  con voriconazolo
 

cfr anche  l'indice di pneumologia