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Genetica

La W.D. è una malattia autosomica recessiva con una frequenza dello 0,3-0,7%, responsabile di una percentuale di carrier eterozigote di oltre 1 su cento; significa che ogni persona può avere 1 probabili su 100 di incontrare un’altra persona portatrice del gene disvitale. Tale gene come si è detto è sul cromosono 13, esattamente il locus è il 13q14-q21; il prodotto del gene è una proteina contenente 1411 aminoacidi, un membro della sottofamiglia delle ATPasi del tipo catione-P trasportante ed è altamente omologo al prodotto del gene di Menke (ATP7A) ed alla ATPasi che trasporta il rame.

Patogenesi
La tossicità del rame gioca un ruolo essenziale nella patogenesi di questo disordine poiché i soggetti colpiti presentano un aumento del suo contenuto ed una riduzione consente un miglioramento del quadro clinico. L’escrezione biliare del rame è ridotta nel WD e ciò sembra dovuto al difetto dell’incamerazione del rame nei lisosomi e quindi nella bile. Ma si ritiene che anche l’incamerazione del rame nel Golgi sia essenziale per l’escrezione di tale metallo. Anche la carenza di ceruloplasmina plasmatica inverosimilmente esplica un ruolo nella patogenesi. Il rame inglobato nell’organismo è tossico poiche si formano dei radicali liberi i quali determinano perossidazione dei lipidi, deplezione degli antiossidanti e polimerizzazione del Cu-tioneina. A sostegno del ruolo del rame quale pro-ossidante si dimostra la riduzione degli antiossidanti epatici e cioè del glutatione, della vitamina E, l’aumento dei livelli dei perossidi lipidici  circolanti. La deposizione nel cervello e nel nucleo caudato e nel putamen determina manifestazioni neurologiche e psichiatriche, mentre una deposizione eccessiva nella membrana di Descemet della cornea dà origine agli anelli di Kayser-Fleischer.

Clinica.
La clinica, cioè i segni che il malato presenta, sono osservabili dopo almeno 5 anni di deposito essi sono:
      Nel 42% dei casi epatici
      Nel 34% neurologici
      Nel 10% psichiatrici
      Nel 12% ematologici
      Meno comuni altri segni renali, scheletrici, oftalmologici ed
endocrinologici

Manifestazioni epatiche.
Le manifestazioni epatiche sono legate alla sofferenza del fegato e si manifestano in media in 8-12 anni. Si possono avere un quadro di cirrosi ad esordio precoce con risultati pressocchè normali della funzionalità epatica, in seguito però compaiono astenia, anorressia, ittero, ascite e sanguinamento delle varici. Altre volte il quadro è di epatite cronica, che si manifesta in soggetti giovani di età inferiore ai 35 anni ed il 5-30% dei soggetti affetti da W.D. si stima manifesti i segni dell’epatite cronica, con aumento dei livelli sierici di AST ed ALT in presenza di severa necrosi ed infiammazione epatocellulare; inoltre presentano nel 50% dei casi gli anelli corneali di Kayser-Fleischer.Infine esiste un gruppo consistente di soggetti che hanno un’età molto giovane e presentano il quadro di una necrosi massiva del fegato indotta da epatite virale, ed a hanno segni di splenomegalia, anello corneale, segni di grave colestasi, basso livello di fosfatasi alcalina e segni di anemia emolitica. La concentrazione sierica della ceruloplasmina può rientrare nel range normale
 

Manifestazioni neurologiche.
Si manifestano ai 20-30anni; gli anelli corneali di Kayser-Fleischer sono presenti ed all’inizio i segni sono disartria, maldestrezza, tremore, ptialismo, disturbi dell’andatura e facies a maschera; la rigidità con caratteristiche parkinsoniane conclamate, contratture in flessione, convulsioni e stato di grande male. Talora tremori ed atassia e ridotta capacità funzionale ed encefalopatia.

Manifestazioni psichiatriche.
Disturbi del tono dell’umore, depressione, basso rendimento scolastico, comportamento impulsivo ed antisociale, ideazione suicida e mania sessuale.

Manifestazioni somatiche.
Acidosi tubulare, ematuria, proteinuria, sindrome nefrosica,; manifestazioni scheletriche: osteopenia, osteoporosi; manifestazioni varie: emolisi intravasale, ipertrofia cardiaca, sottoslivellamento di ST, lunule delle unghie azzurre, calcoli biliari .

Diagnosi.
1. Ceruloplasmina ridotta nel siero dai valori normali di 20-40 mg/dl;
2. Escrezione di rame nelle urine ridotta < 40 microgrammi nelle 24 ore
3. Anello di Kayser-Fleischer
4. Rame sierico libero, non ceruloplasminico elevato
5. Biopsia epatica: necrosi epatica submassiva e corpi di Mallory associati a
cirrosi.  Concentrazione di rame epatica superiore a 250 microgrammi /grammo
tessuto.
6. Diagnosi genetica

Terapia
Dieta senza rame, cioè senza fegato di animale, cioccolata, noci, funghi,
legumi e crostacei; bere solo acqua deionizzata o distillata.
 Terapia con BAL (British anti-lewsite)
 Alfa penicillamina, a ose iniziale di 250-500 microgrammi aumentandola gradualmente a 1.0- 1,5 grammi, dose di solito mecessaria per raggiungere il livello desiderato di escrezione del rame. Allo scopo di evitare la sindrome di Goodpasture o sopprimere il midollo osseo è indicato eseguire indagini sul rene e sull’emocromo.  Il mantenimento della penicillamina è al dosaggio di 0.75 – 1.25 g/die. Anche in gravidanza si deve continuare la cura, compresa la trientina o lo zinco che sembrano essere sicuri in gravidanza, ma sempre a giudizio del vostro medico!!

 trientina
 zinco, riduce l’assorbimento del rame incrementando la formazione di Cu-metallotioneina nelle cellule dell’epitelio dell’intestino; l’aumento della cu-metallotioneina sembra avere effetto protettivo.
 Trapianto epatico secondo la tabella dell’indice prognostico,

i soggetti con punteggi > 7 sono candidati al trapianto:
 

oppure cfr indice di malattie del fegato