Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area

L’epidemiologia dell’acromegalia è stata studiata in provincia di Messina (Sicilia, Italia), con particolare attenzione circa l'influenza dei fattori ambientali.

Metodi

Quattro zone, caratterizzate da diversi gradi di esposizione a tossine ambientali a causa dell'inquinamento industriale, sono stati identificati nella provincia: area A (76 338 abitanti), area B (287 328 abitanti), zona C (243 381 abitanti), e l'area D (47 554 abitanti), rispettivamente  a bassa, medio-bassa, media ed alta densità industriale, rispettivamente. Abbiamo identificato tutti gli  acromegalici che sono nati e residenti in provincia di Messina, sia tra i pazienti in carico alla nostra unità di cui endocrinologia o altrove, ma registrati negli archivi dell'agenzia sanitaria provinciale.

Risultati

 In provincia di Messina, abbiamo trovato 64 pazienti (2 in zona A, 24 in zona B, 28 in zona C, e 10 in zona D). I Macroadenomi erano 60%, il rapporto maschi / femmine era 1, e l'età media alla diagnosi (± sem) era 45,4 ± 1,6 anni. Nel complesso, la prevalenza era del 97 c.p.m. in provincia (26 c.p.m in zona A, 84 c.p.m in zona B, 115 c.p.m in zona C, e 210 c.p.m in zona D). Risk ratio (RR), calcolato in ogni zona dell'area assumendo A come punto di riferimento, hanno mostrato un aumentato rischio di sviluppare acromegalia a persone residenti in zona D (RR = 8.03, p <0,0014).
Conclusione Questo studio conferma la prevalenza di acromegalia nei casi segnalati di recente. L'aumento del rischio di sviluppare questa malattia nella zona D suggerisce che il ruolo patogenetico del contesto ambientale deve essere meglio valutato.

Introduzione
Gli Adenomi ipofisari sono stati storicamente considerata una bassa prevalenza della malattia e GH-secernenti adenomi un evento raro. Tuttavia, negli ultimi tre decenni, oltre a studi su serie autoptiche, aumentando indagini di neuroimaging e di rapporti basati sulla popolazione hanno dimostrato che gli adenomi ipofisari sono i più frequenti tumori benigni del sistema nervoso centrale con una prevalenza stimata di almeno 1/1064-1289 del popolazione generale. Tra i tumori ipofisari, i prolattinomi sono le più frequenti, seguiti, in frequenza, dai non funzionanti, dai GH secernenti e dagli adenomi  ACTH-secernenti.
Nel 1999, la prevalenza conosciuta di acromegalia è stata di  60 casi su 10⁶ abitanti, secondo gli unici quattro precedenti studi epidemiologici recensione da Holdaway. Più recentemente, l'istituzione di registri nazionali acromegalia in molti paesi europei, alcuni studi epidemiologici a livello regionale cross-sectional e alcuni studi basati sullo screening biochimico, ci hanno permesso di affermare che l'acromegalia è una malattia meno rara di quanto si pensasse e che troppo spesso è mal diagnosticata o non diagnosticata affatto. Ad oggi, la prevalenza stimata varia da 36 a 151 casi su 10⁶ abitanti, l'età media alla diagnosi varia dal 41-48 anni, ed è stata riportata una leggera prevalenza femminile, anche se entrambi i sessi sembrano essere ugualmente colpiti.
In Italia, dove un registro di acromegalia non è ancora stato istituito, la demografia della malattia non è stata studiata. Inoltre, il governo italiano ha identificato alcune aree ad alto rischio di crisi ambientale a causa dell'inquinamento industriale, uno dei quali si trova in provincia di Messina. Lo scopo del nostro studio è stato quello di indagare le caratteristiche epidemiologiche dei pazienti con acromegalia in provincia di Messina, uno su nove province della Sicilia, concentrandosi sul rapporto tra il pattern di distribuzione geografica della malattia e del contesto ambientale, dato che la patogenesi della malattia è in gran parte sconosciuta e il ruolo dei fattori ambientali è controverso.

 

Soggetti e metodi
La provincia di Messina si trova nella parte nord-orientale della Sicilia ed è divisa da una catena montuosa in due aree, con vista sul Tirreno e il mar Ionio, rispettivamente. La provincia comprende un grande centro urbano (la città di Messina) ed  altre 107 città piccole e medie imprese, con una popolazione residente complessiva di 654.601 abitanti. La città di Messina è di fronte lo stretto omonimo che collega i due mari.  

Mappa della provincia di Messina, 108 città distribuite in 4 zone caratterizzate da diverse contesto ambientale: I zona) A (l'area ionica), 31 città, a bassa densità industriale, II) zona B (zona tirrenica), 71 città, centro -bassa densità industriale; III) la zona C (la città di Messina), una città, centro della densità industriale, IV) zona D, 5 città, ad alta densità industriale.
L'Agenzia Regionale per la Protezione Ambientale (ARPA) è l'istituzione impegnata nel monitoraggio e rilevamento dell'inquinamento ambientale della nostra regione. Sulla base del grado di esposizione agli inquinanti ambientali per lo più a causa di emissioni industriali, abbiamo individuato quattro zone distinte della provincia : I) l'area A (l'area ionica, 31 città, 76 338 abitanti), a bassa densità industriale , II), area B (l'area tirrenica, 71 città, 287 328 abitanti), medio-bassa densità industriale, III), zona C (la città di Messina, 1 città, 243 381 abitanti), la densità media industriale, IV) zona D (5 città, 47 554 abitanti), ad alta densità industriale. Inoltre, l'ultima area è stata identificato dal Governo nazionale come unìarea alto rischio per la salute, a causa di una elevata concentrazione di inquinanti industriali, in particolare, ma non esclusivamente, di origine petrolchimica.

I criteri per distinguere le quattro zone con un diverso grado di inquinamento sono stati basati su campioni di dati ambientali - forniti da ARPA - e sono stati anche in relazione alla densità industriale. La valutazione della qualità dell'aria è stata basata sulla misurazione delle concentrazioni dei seguenti composti, il cui raggiungimento della concentrazione massima sono definiti dalla legge: anidride solforosa (SO₂), biossido di azoto (NO₂), ossidi di azoto (NO_x), monossido di carbonio (CO), l'ozono (O3), metano (CH4), idrocarburi nonmetanici (NMHC), e composti organici volatili (VOC). Altre cause di inquinamento ambientale, non relative alle emissioni industriali, contribuiscono in parte al carico di inquinamento.
Abbiamo identificato tutti gli acromegalici che sono nati e hanno vissuto tutta la loro vita in provincia di Messina ed erano vivi fino al 31 dicembre 2008, passando in rassegna gli archivi della nostra Unità di endocrinologia, centro di riferimento siciliano per il trattamento pegvisomant, e dell'Agenzia sanitaria della provincia di Messina (Azienda Sanitaria Provinciale, ASP). In Italia, tutti i pazienti acromegalici sono registrati nell'archivio della ASP allo scopo di avvalersi dei benefici medici gratuiti concessi loro per il follow-up della malattia.
In tutti i casi, l’acromegalia è stata diagnosticata secondo i criteri stabiliti, vale a dire un aumento di insulin-like growth factor 1 nel siero e livelli di concentrazione sierica di GH> 1 ng / ml dopo carico di glucosio (75 g, p. os, in un contesto clinico adeguato. Tutti i pazienti acromegalici identificati hanno compilato un questionario circa la  loro effettiva residenza nel tempo al fine di escludere la migrazione. Nella provincia, in generale, e in ogni settore, abbiamo calcolato la prevalenza di acromegalia e il rapporto maschi / femmine dei pazienti. Nel gruppo di pazienti della nostra unità, abbiamo valutato l'età media alla diagnosi (± sem), la prevalenza di microadenomi e macroadenomi, e la prevalenza di adenomi che si verificano in un ambiente familiare. La prevalenza è stata calcolata secondo criteri epidemiologici attuali e accettata (8) ed è stato espresso come casi per milione di abitanti (cpm). I dati relativi alla popolazione residente sono stati basati sulle ultime Censimento Nazionale Report (ISTAT 2001).
Risk ratio (RR) e l'intervallo di confidenza al 95% (IC) sono stati stimati con il metodo odds ratio in zona B (medio-bassa densità industriale), nella zona C (media densità industriale), in zona D (ad alta densità industriale) assuma la popolazione della zona A, a bassa densità industriale, come riferimento. RR e IC 95% sono stati calcolati in zona D assumendo la restante parte della provincia (aree A + B + C) come riferimento.

Risultati
Tra gli acromegalici della nostra unità, abbiamo identificato 55 pazienti (25 uomini e 30 donne, di età media alla diagnosi: 45,8 ± 11,5 anni). Al momento della diagnosi, un macroadenoma ipofisario è stato dimostrato in 39 anni, un microadenoma in 14, e una sella vuota primaria in 2 pazienti. Altri nove acromegalici (sei uomini e tre donne) sono stati identificati dall'archivio della Azienda sanutaria provinciale di Messina.
Dei 64 pazienti identificati, due sono nati e residenti in zona A, 24 in zona B, 28 in zona C, e 10 in zona D. Di conseguenza, la prevalenza di acromegalia era complessivamente di 97 casi per milione in provincia di Messina, 26 c.p.m. nell'area A, 84 c.p.m. nell'area B, 115 c.p.m. nella zona C, e 210 cpm in zona D. L'età media alla diagnosi era di 45,4 ± 1,6 anni nella provincia di Messina, senza differenze significative nell'area B (45,4 ± 2,1 anni), nella zona C (44,9 ± 2,5 anni), e nella zona D (45,4 ± 3,5 anni). Nella zona A, i due pazienti sono stati 34 e 64 anni quando acromegalia è stata diagnosticata. Nel complesso, la malattia è stata diagnosticata prima dei 30 anni nel 5,5% dei pazienti. Per quanto riguarda il rapporto maschio / femmina, questo è stato 1,0 in provincia di Messina, 1,6 nell'area B, 0,6 in zona C e 1,5 nel settore D, mentre i due pazienti nell'area A erano donne. La prevalenza di macroadenomi era del 60% nella provincia di Messina, il 50% nell'area A, il 65% nell'area B, il 70% in zona C e 70% in zona D.


Nel gruppo di pazienti di cui la nostra unità endocrino, casi di MEN 1 o di adenomi familiari ipofisari isolati (FIPA) sono stati diagnosticati in due e quattro i casi, rispettivamente. Per quanto riguarda i due pazienti con MEN 1, uno vissuto in zona B e l'altro viveva in zona C e per quanto riguarda i quattro pazienti con la FIPA, uno risiedeva in zona B, uno in zona C, e due in zona D. Mutazioni germinali del gene AIP  sono stati cercati in tutti i pazienti FIPA sia da test del DNA convenzionali e da multiplex ligation-dependent Probe Amplification, ma anomalie genetiche non sono stati trovati in ogni caso. Dati relativi a queste analisi sono stati precedentemente pubblicati altrove.
Assumendo la zona A come area di popolazione di riferimento, un aumento significativo del rischio di sviluppare acromegalia è stata osservata in zona D con RR di 8,03 (IC 95% 1,76-36,63, p = 0,0014) e in zona C con RR di 4.39 (95% CI 1.05- 18,43, p = 0,0270), ma non nella zona B (RR = 3,19, IC 95% 0,75-13,49, p = 0,0959;  Un aumento significativo del rischio di acromegalia è stata osservata in zona D con RR di 2.36 (IC 95% 1,20-4,64, p = 0,01) considerando anche la restante parte della provincia complessivo (aree A, B e C) come riferimento.
 

 

Discussione
In assenza di un registro italiano di acromegalia, il nostro studio mira a fornire dati epidemiologici attendibili dato che la nostra unità di endocrinologia è considerata un centro di riferimento per le malattie dell'ipofisi in Sicilia e Calabria ed Italia meridionale. Inoltre, la nostra analisi è stata implementata con dati reclutati dall'archivio della ASP di Messina. E ' possibile, tuttavia, che un numero molto piccolo di casi di acromegalia curati con la  chirurgia, che non sono stati seguiti, potrebbe aumentare ulteriormente la prevalenza trovata.
Uno dei primi documenti riguardanti la demografia di acromegalia è stato pubblicato da Alexander et al. nel 1980. In questo studio, concepito con un approccio basato sulla comunità, una prevalenza della malattia di 38 c.p.m è stato calcolato nella regione di Newcastle (Regno Unito). Una prevalenza simile, che vanno dal 60-69 c.p.m., è stato segnalato pochi anni dopo negli studi condotti in Spagna, Svezia e Irlanda del Nord . Durante l'ultimo decennio, registri nazionali di acromegalia sono stati istituiti in molti paesi europei, ma non sono riusciti a dimostrare che la prevalenza della malattia è stata superiore a quello precedentemente calcolato. Infatti, gli studi sulla base dei registri spagnoli o belgi di acromegalia hanno stimato una prevalenza della malattia che varia da 34 a 40 c.p.m.. Più di recente, un report basato sulla popolazione della provincia di Liegi (Belgio) da Daly et al. e in Bambury (UK) da Fernandez et al. ha mostrato una più alta prevalenza di malattia con 125 e 86 c.p.m. rispettivamente. Tuttavia, il tasso di incidenza standardizzato di acromegalia per 100 000 calcolati in Finlandia settentrionale da Raappana et al. era solo 0,34.
La prevalenza di acromegalia in provincia di Messina, essendo circa 97 c.p.m. nel complesso, è largamente confrontabili con quelli degli altri paesi europei, come riportato negli studi epidemiologici più recenti. La demografia della condizione nelle quattro zone caratterizzate da un diverso grado di esposizione a tossine ambientali hanno mostrato una prevalenza di 210 c.p.m. nella zona D, drammaticamente superiore a quello riportato in precedenza. La Zona D comprende 5 comuni, ospita 47 554 abitanti, ed è ufficialmente identificata come zona ad alto rischio di crisi ambientale dal Ministero dell'Ambiente del governo italiano, a causa della presenza di una raffineria di petrolio, un impianto siderurgico, una industria termoelettrica, un impianto di recupero di piombo, e diverse piccole fabbriche. Recentemente, sulla base della distribuzione degli inquinanti atmosferici influenzato da eventi meteorologici, ARPA ha suggerito di includere quattro comuni limitrofi piccoli nella zona ad alto rischio. In due di queste città, abbiamo trovato altri tre acromegalici, con la prevalenza della malattia raggiungendo 238 cpm

Nell'aria della zona D, ARPA rilevato alte concentrazioni di NMHC e dei seguenti VOC (composti organici volatili): benzene, toluene, 1-3-butadiene, trans-2-pentene, 1-2-3-tribenzene, cis-2-butadiene, trans -2-butene, 2-metil-1-pentene, acetilene, α-pinene, β-pinene, cicloesene, etano, isobutene, isopentano, isopropilbenzene, met-ciclo-pentano, m-xilene, n-decano, n-nonano , p-dietil-benzene, o-etyltoluene, n-pentano e n-ottano. Nonostante il fatto che questo insediamento industriale è stato nella zona per diversi decenni, le emissioni e le concentrazioni atmosferiche di alcuni di questi inquinanti sono state verificate e regolate  su un solo recentemente da leggi specifiche. Inoltre, non sono disponibili dati riguardanti la concentrazione ancora a terra degli inquinanti ambientali. Il Dipartimento Medicina del Lavoro dell'Università degli Studi di Messina e l'Osservatorio Epidemiologico Regionale, sulla base di cartelle cliniche di ospedali regionali, scrinando la popolazione residente in questa zona hanno scoperto che il cancro della laringe, dell’osso, e tumori connettivale, tra gli uomini, e tutti i tipi di tumori, tra le donne, erano prevalenti rispetto alla popolazione residente nelle città circostanti in una zona di15 km raggio. La zona D è l'unica zona della nostra provincia periodicamente monitorata per l'inquinamento e sottoposta a screening per il cancro. Nelle restanti aree, l'inquinamento ambientale non viene monitorata a causa di un minor grado di inquinamento e un diverso tipo e della distribuzione degli insediamenti industriali.
IL raggruppamento geografico dei casi di adenomi ipofisari non era stata riportato fino ad ora, anche all'interno di una zona esposta a sostanze tossiche ambientali. Nella popolazione di Seveso (Lombardia, Nord Italia), Pesatori et al. non hanno trovato un significativo aumento nella prevalenza di acromegalia dopo l'esposizione diossina, dopo l’incidente avvenuto nel 1976, ma hanno registrato una tendenza verso un più alto rischio di sviluppare tumori pituitari in generale. Sulla base delle risultanze della nostra unità endocrinologia, i nonsecreting adenomi ipofisari non dimostrano un modello singolare di distribuzione (i dati non hanno mostrato), e la loro prevalenza e degli altri tipi di adenomi ipofisari sono difficili da calcolare, perché gli archivi specifici della ASP mancano.
Il calcolo RR nella nostra provincia ha mostrato un aumento significativo del rischio di sviluppare acromegalia nella popolazione residente in un'area altamente inquinata D, assumendo la popolazione della zona a minor inquinamento A come riferimento. RR ha dimostrato una sorta di gradiente decrescente di prevalenza di acromegalia relative a un grado di diminuire l'inquinamento nelle diverse zone (D> C> B> A), come dimostra il ritrovamento di un aumento del rischio relativo anche nella zona C, a metà industriale densità. Non abbiamo alcuna informazione riguardo fardello del cancro nell'area A e non abbiamo nessuna spiegazione, al momento, per la bassa prevalenza di acromegalia in questo settore. Tuttavia, questi dati potrebbe essere spiegati sia sulla base di un contesto ambientale diverso o sulla base di una bassa consapevolezza di acromegalia  nella zona A. Tuttavia, il rischio di acromegalia è aumentato significativamente in zona D, anche considerando la popolazione residente in cumulativa aree A, B e C come riferimento. Inoltre, sulla base dei dati ISTAT 2005, un diverso contesto socio-economico che interessano la prevalenza di acromegalia nei quattro settori potrebbero essere esclusi, in quanto i redditi medio provinciale sono piuttosto omogenei (~ 14.500 € in zona A, ~ 14,200 € in zona B, ~ 20,800 € in zona C e ~ 14,800 € in zona D). Allo stesso modo è garantito anche l'accesso alle cure mediche come la nostra provincia è divisa in otto distretti (sulla base di popolazione e superficie), dove gli ospedali e gli ambulatori specialistici sono ospitati (sostenendo medici di medicina generale): due ospedali / ambulatori specialistici nell'area A (1 / 38 inhabitants/243 169 km2), sei in zona B (1 / 47 inhabitants/391 888 km2), quattro in zona C (1 / 60 inhabitants/53 845 km2), e uno in zona D (1 / 47 inhabitants/122 554 km2).
Altri parametri epidemiologici indagato nel nostro studio non differivano significativamente dalle precedenti relazioni (2, 6, 7, 17): rapporto maschi / femmine è di 1,0 in provincia di Messina, con una prevalenza maschile in zona B e in zona D e una prevalenza di femmine in zona C. L'età media alla diagnosi non variano tra le diverse aree, collocandola nella quarta decade. Macroadenoma / microadenoma rapporto è sbilanciato a tumori ≥ 1 cm, come mostrato in altre serie, senza significative differenze locali.
In conclusione, i nostri risultati confermano i rapporti epidemiologici più recenti di acromegalia, ma la prevalenza della malattia nella zona altamente inquinata, non è spiegabile sulla base di una predisposizione familiare o su una predisposizione genetica nota, il che suggerisce il ruolo dei fattori di inquinamento ambientale  nella patogenesi della GH-adenomi ipofisari secernenti deve essere meglio valutati.

Dichiarazione di interesse
Gli autori dichiarano che non c'è conflitto di interessi che potrebbero essere percepiti come pregiudicare l'imparzialità della ricerca riportati.
 

Finanziamento
Questa ricerca non ha ricevuto alcun contributo specifico da qualsiasi agenzia di finanziamento nel settore pubblico, commerciale o non-profit.
 

 cfr anche indice dei tumori