TERAPIA DELL'AIDS e TERAPIA NELLA DONNA

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Inibitori Nucleosidici della Transcriptasi Inversa (RTI)

I farmaci appartenenti a questa classe sono stati i primi ad essere utilizzati nella terapia dell'infezione da HIV; il capostipite di questi infatti, la Zidovudina (AZT), è stata utilizzata fin dal 1987. I risultati che si ottenevano erano però solo transitori, e questo era dovuto al fatto che il suo impiego in monoterapia provocava rapidamente l'insorgenza di resistenze.   Meccanismo d'azione: questi farmaci sono in grado di inibire il processo di replicazione del virus mediante il blocco della trascrizione dell'RNA virale in DNA provirale; agiscono sostituendosi alle basi azotate durante la trascrizione, in modo che il DNA provirale neoformato sia incompleto e quindi incapace di originare nuove particelle virali.

 

 

 

 Inibitori Non-Nucleosidici della Transcriptasi Inversa (NNRTI)

Questa classe di farmaci fu scoperta circa 10 anni fa, ma il loro sviluppo era stato ostacolato dagli scarsi risultati ottenuti in seguito all'impiego in monoterapia, che aveva comportato la rapida insorgenza di resistenza. 

Meccanismo d'azione: anche questi, come i farmaci della classe precedente, sono inibitori della transcriptasi inversa, ma agiscono con un meccanismo diverso: si legano direttamente al sito attivo dell'enzima, bloccandone l'azione ed impedendo così che avvenga la formazione del DNA provirale. In Italia sono attualmente registrati due farmaci appartenenti a questa classe. Questi farmaci hanno una buona biodisponibilità ed una lunga emivita, per cui possono essere somministrati solo una o due volte al giorno.

Inibitori della proteasi (IP)

Sono i farmaci che hanno radicalmente modificato l'impatto della terapia antiretrovirale, essendo caratterizzati da una potente attività di blocco della replicazione virale.

Meccanismo d'azione: questi farmaci agiscono nell'ultima fase del ciclo replicativo dell'HIV, inibendo la proteasi virale, un enzima che permette la maturazione delle nuove particelle virali rendendole a loro volta infettanti. In questa sono elencati gli inibitori delle proteasi attualmente disponibili. Il motivo principale dell'insuccesso di una terapia è dovuto alla insorgenza di resistenza ai farmaci; ciò succede quando il virus va incontro a delle mutazioni della propria struttura genetica che gli permettono di "sfuggire" all'azione del farmaco. Poiché le mutazioni compaiono durante la replicazione, è evidente che la loro insorgenza è la diretta conseguenza di una incompleta soppressione dell'attività virale, quale si verifica per esempio in caso di assunzione scorretta della terapia o di inadeguatezza della stessa. Per ridurre il rischio che ciò accada sono essenziali due fattori:
- utilizzare più farmaci in combinazione fra loro;
- ottimizzare l'aderenza del paziente alla terapia.

Terapia con più farmaci

L'impiego di una terapia di combinazione con farmaci diversi consente di aggredire il virus da più parti, riducendo così la possibilità che questo possa andare incontro a mutazioni e quindi a sviluppare resistenza. Vari studi hanno evidenziato la diversa efficacia clinica e virologica della monoterapia comparata con l'impiego di almeno 2 o 3 farmaci. Il primo studio che ha mostrato la superiorità della triplice terapia è stato l'ACTG 320; questo studio ha dimostrato che la combinazione AZT-3TC-IDV è molto più efficace dei soli AZT-3TC nel sopprimere la replicazione virale, anche in pazienti in fase avanzata di infezione.

Aderenza al trattamento

L'aderenza al trattamento, cioè l'assunzione costante e regolare della terapia, è fondamentale per un buon esito della stessa. Un adeguato successo virologico richiede una aderenza alla terapia superiore al 90%. Spesso il paziente deve assumere anche 15 pillole al giorno! Tali cure vanno protratte nel tempo e sono tossiche. Altro problema da affrontare è la resistenza ai farmaci è pertanto il principale motivo di insuccesso di una terapia antiretrovirale. In pazienti che abbiano fallito una terapia sarebbe perciò importante poter avere la possibilità di determinare in modo esatto a quali farmaci il virus è diventato resistente. Attualmente sono in fase di uso sperimentale due diversi tipi di test per la determinazione della resistenza dell'HIV ai farmaci antiretrovirali. Sono attualmente disponibili due diversi tipi di test di resistenza: l'esame genotipico e l'esame fenotipico.

Test genotipico

Il genoma dell'HIV, l'RNA virale, è costituito da diversi geni, ognuno dei quali è a sua volta costituito da una specifica sequenza di nucleotidi. Modificazioni di questa sequenza sono definite mutazioni. Mutazioni a livello dei geni che codificano per la produzione degli enzimi deputati alla replicazione virale, la transcriptasi inversa (RT) e la proteasi (PR), possono indurre resistenza ai farmaci che agiscono su questi enzimi (RTI e NNRTI per il primo, inibitori della proteasi per il secondo). I test genotipici sono progettati per determinare la presenza di variazioni della sequenza nucleotidica in questi geni, e si basano sulle tecniche di amplificazione genica (PCR) usate anche per la determinazione della carica virale.

Test fenotipico

Questo test è in grado di saggiare l'efficacia dei farmaci direttamente su virus coltivati in laboratorio, nei quali siano stati "trapiantati" i geni RT e PR del virus del paziente. Questo test è però molto più lungo e complesso da eseguire, ma fornisce risultati in teoria più vicini alla realtà, ed è in grado di determinare la presenza di una resistenza ad un certo farmaco anche se non è ancora nota la particolare mutazione che induce quella resistenza.   Non risultano differenze sostanziali correlate al sesso riguardo la risposta viro-immunologica e clinica alla terapia antiretrovirale di combinazione ad elevata efficacia (IIAART); i parametri di conta di linfociti T CD4+, raccomandati dalle linee guida internazionali sull'inizio della terapia antiretrovirale, sono analoghi per uomini e donne. Tuttavia diversi studi evidenziano come le donne sieropositive, anche nei Paesi occidentali, abbiano minore possibilità di accedere alle cure ed ai trattamenti per cause molteplici. Tale evenienza sicuramente può influenzare la risposta alla terapia ed anche la sopravvivenza a lungo termine. La popolazione femminile sieropositiva è generalmente poco rappresentata nei trial clinici randomizzati di fase II-III ed in particolare nei trial registrativi; pertanto molte informazioni sull'efficacia o tollerabilità di molte molecole si basano prevalentemente su casistiche maschili. È stato dimostrato che le donne presentano maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali in corso di HAART e che la tossicità ai farmaci antiretrovirali è la principale causa di modifica del regime terapeutico o di sospensione. Inoltre le opzioni terapeutiche delle donne possono risultare ridotte; infatti nelle donne con CD4+ >250 cellule/μl non è raccomandato l'inizio di una terapia di combinazione includente nevirapina, per l'elevato rischio di epato-tossicità. Inoltre, nelle donne che desiderano pianificare nel breve termine una gravidanza è sconsigliabile l'utilizzo di regimi contenenti efavirenz, per una possibile teratogenicità. Anche i fenomeni di lipodistrofia, correlati all'utilizzo per lungo tempo di alcuni farmaci, sembrerebbero più frequenti nel sesso femminile, con un maggiore lipoaccumulo, ciò sarebbe causa dell'in sorgenza di problematiche psicologiche che porterebbero ad una minore aderenza alla terapia. La donna HIV positiva spesso ha un grado di accettazione dello stato di sieropositività inferiore a quello dell'uomo, in genere conseguente ad una maggiore discriminazione; ed inoltre presenta un rischio maggiore di sviluppare una sindrome depressiva che può compromettere l'efficacia terapeutica a lungo termine. Gli aspetti legati alla farmacocinetiea degli antiretrovirali sono stati poco studiati nelle donne. I farmaci antiretrovirali non vengono somministrati in accordo al peso corporeo ed anche la distribuzione delle varie componenti corporee (massa magra-massa grassa) sono diverse in rapporto al sesso. Questo spiegherebbe in parte la maggior tossicità della terapia antiretrovirale nelle donne e pertanto potrebbe essere raccomandato, in alcuni casi, il ricorso al Terapeutic Drug Monitoriìig (TDM). Inoltre riguardo le interazioni con altri farmaci è noto che inibitori delle proteasi ed inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare variazioni delle concentrazioni ormonali della componente estrogenica dei contraccettivi .

HIV e gravidanza

L'efficacia della terapia antiretrovirale non ha solo portato ad un aumento della sopravvivenza, ma anche ad un sensibile miglioramento della qualità della vita; pertanto è naturale che da parte delle donne sieropositive, quasi tutte in età fertile, sia aumentata la richiesta di pianificare una gravidanza. Il desiderio di genitorialità è quindi fortemente aumentato grazie all'efficacia della terapia antiretrovirale, poiché rappresenta un'idea di continuità della vita in contrapposizione al concetto di morte legato in passato all'infezione da HIV Il counselling preconcezionale rappresenta un momento fondamentale nel percorso assistenziale della coppia finalizzato a migliorare lo stato di salute della donna, identificare i possibili fattori di rischio legati alla gravidanza e prevenire la trasmissione dell'HIV. Nel caso in cui sia l'uomo ad essere infetto, vi è la possibilità di effettuare trattamenti del liquido seminale finalizzati a ridurre ulteriormente la quantità di particelle virali infettanti. Inoltre, è stato dimostrato che soggetti in HAART con persistente negatività di HIV-RNA nel sangue, ossia con valori al di sotto della soglia di rilevazione delle metodiche, hanno una netta riduzione della probabilità di trasmettere l'infezione. Di fatto il rischio di trasmissione verticale nei paesi occidentali è attualmente inferiore al 2%. Negli ultimi anni l'efficacia della HAART (terapia di combinazione) ha modificato in parte anche le indicazioni sul tipo di parto da eseguire nelle donne sieropositive; infatti recenti evidenze indicano che, in condizioni specifiche con viremia soppressa, è possibile ricorrere al parto naturale anziché al taglio cesareo, mentre è comunque raccomandato evitare l'allattamento al seno. La terapia antiretrovirale nella donna gravida riveste quindi un ruolo fon-damentale sia per la madre che per il feto. Le linee guida internazionali indicano quelli che sono i farmaci antiretrovirali indicati per la donna gravida. Anche nelle recenti linee guida italiane i farmaci indicati sono la zidovudina e la lamivudina, tra gli NRTI, associati ad un inibitore della proteasi (lopinavir/ritonavir come prima scelta) o alla nevirapina (con attenzione al rischio di epatatossicità). Non sono disponibili dati sufficienti su efficacia e tossicità in gravidanza di nuove molecole quali darunavir, raltegravir e maraviroc, che potrebbero essere utilmente impiegate in donne con pregressi fallimenti multipli. Nel caso in cui la donna sieropositiva sia in trattamento con farmaci potenzialmente tossici per il feto è consigliabile instaurare al più presto un regime più sicuro.

 

Per approfondire il tema dell'AIDS:

  • L'aids, epidemiologia

  • La terapia dell'aids_parte specifica

  • La terapia dell'aids_parte introduttiva

     

  • INDICE DI INFETTIVOLOGIA