Le anemie megaloblastiche e macrocitiche.

Le anemie megaloblastiche e macrocitiche.

da appunti personali del dott. Claudio Italiano

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Generalità. Dopo il successo che abbiamo avuto in rete con la nostra pagina sulle anemia, ci sentiamo autorizzati ad andare avanti ed approfondire il tema delle anemia, parlandovi in particolare delle anemie megaloblastiche. Intanto spieghiamo velocemente la prima parte dell'emocromo, o almeno le cose pratiche che dovete sapere quando il medico legge i vostri risultati delle indagini ematochimiche. Esempio di esame emocromocitometrico. WBC, che significa globuli bianchi, nel nostro esempio sono 6.080 perchè si moltiplica il valore x 1000 e nella colonna a fianco leggi i valori nella norma tra 4000 e 10.000. Poi leggi i Globuli rossi, quindi il contenuto in emoglobina in grammi per decilitro, qui 13,30 (si tratta di una mia paziente), l'ematocrito, cioè la quota corpuscolata e quindi il nostro benedetto MCV, cioè il volume del globulo rosso (vedi anche microcitemie). Una delle condizioni anemiche (cfr generalità sulle anemie) che più di frequente si riscontra in medicina interna è l’anemia megaloblastica. Come sappiamo, per parlare di anemia, dobbiamo avere una quantità di emoglobina in grammi ridotta, in genere sotto 9,5 grammi/dl, e, se andiamo ad osservare, il volume corpuscolare del globulo rosso o MCV (cfr immagine dell'emocromo) sapremo distinguere le forme microcitiche da quelle megaloblastiche, controllando appunto dall'indagine emocromo i valori in micron cubi delle cellule, che nel nostro caso sono sempre superiore a 100 micron cubi. Questa forma caratterizzata dalla presenza nel midollo ed a volte anche nel circolo sanguigno, di megaloblasti abnormi, cioè di cellule derivate dagli eritroblasti, ossia i precursori degli eritrociti che hanno dimensioni notevole per un difetto che deriva dalla mancanza di vitamina B12 (introdotta con la dieta e contenuta nelle proteine animali, nella carne, pesce, uova, latte, e in piccole quantità con i vegetali. ) e di acido folico, ma queste ultime forme sono più evidenti nel paziente dedito all’alcool. Tale vitamina è assorbita nell’ileo terminale, per cui nel morbo di Crohn si può avere alterazione del suo assorbimento e lo stesso nella gastrite atrofica, dove è risaputo che il fattore di Castle è alla base del suo assorbimento. La cellula, cioè, si accresce senza però dividersi ed il nucleo assume grandi dimensioni. L’acido folico è essenziale nella sintesi della metionina, un aminoacido importante per la sintesi dei globuli rossi e nella gravidanza il suo valore può abbassarsi, e lo stesso dicasi per la vitamina B12.
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Le alterazioni megaloblastiche sono dovute quindi ad alterazioni della sintesi del DNA, mentre la sintesi dell'RNA continua, dando luogo a un aumento della massa e della maturazione del citoplasma, ma non del nucleo della cellula. Il megaloblasto resta nel midollo osseo dove si determina una eritropoiesi inefficace perché la cellula si rompe e muore liberando bilirubina indiretta ed incrementando la quota di acido urico nel sangue. Ma la carenza di vitamina B12 è responsabile anche di danneggiamento nella sintesi di altre linee cellulari del midollo osseo emopoietico, in particolare della sintesi dei trombociti (trombocitopenia) e dei leucociti, con leucopenia e modifiche nella segmentazione dei granulociti neutrofili, che risultano ipersegmentati, sempre per causa della eritropoiesi inefficace.

Le anemie megaloblastiche si dividono in:

anemie da carenza di acido folico, ma sarebbe più corretto definirle macrocitiche;
anemie da carenza di vitamina B12, che a loro volta si dividono in anemie perniciosa ed altre forme di carenza di vitamina B12, in genere da farmaci che interferiscono nella utilizzazione dell’acido folico, per esempio i citotossici, antitumorali, analoghi delle purine e delle pirimidine che costituiscono per così dire i "mattoni" del DNA o da farmaci immunosoppressori.

Sindrome di Guglielmo, che è considerata una mielodisplasia che muta in una forma di leucemia mieloide acuta. Il chiarimento dell'eziologia e della fisiopatologia è di importanza cruciale nell'anemia megaloblastica.

Anemie megaloblastiche o Anemie da deficit di Vit. B12 (cianocobalamina).

	Eziopatogenesi: a) insufficiente apporto alimentare, cfr alimenti contenenti vitamina B12 b) malassorbimento per deficit del fattore intrinseco gastrico, gastrectomia c) malattie dell'ileo terminale, come ileite, sprue tropicale, resezione intestinale, carcinomi; o poliposi gastrica, atrofia della mucosa gastrica per gastrite cronica, d) parassitosi, cestodi , parassiti del pesce, batteri intestinali e farmaci, ac. paraimmosalicilico. e) sono secondarie a carenza di B12 se la vitamina non viene introdotta con la dieta (anemia dei vegetariani ed anemia megaloblastica del lattante,
	Assorbimento della vitamina B12. La cobalamina è situata in un anello tetrapirrolico come l'eme, però non può essere sintetizzata e si trova nelle carni e nei formaggi. Il fabbisogno è di 2,5 microgramm/die; durante la digestione vi è una glicoproteine vettrice R che la veicola nello stomaco; il fattore intrinseco, prodotto nello stomaco, di peso 50 kDa, dalle cellule parietali dello stomaco, consente l'assorbimento della B12 nell'ileo terminale, dove il complesso F.Intrinseco+Vit.B12 è internalizzato e la vitamina assorbita. Il ruolo della vit B12 risiede nel suo ruolo di costituzione degli enzimi cobalaminici che intervengono nel trasferimento di gruppi metilici al 5 metil tetraidrofolato fino alla formazione di 5,10 metil tetraidrofolato. Per cui nelle terapie prima occorre somminitrare Vit. B12 e poi anche acido folico; infatti entrambe le due vitamine intervengono in reazioni enzimatiche per la sintesi degli acidi nucleici (DNA), e quindi per il ricambio dei tessuti, ripristino delle strutture del Sistema Nervoso Centrale.
	Anemia perniciosa o M. di Addison-Biermer, dovuta appunto alla carenza del cosiddetto fattore intrinseco, prodotto a livello antrale che consente l’assorbimento della vitamina. Esso è deficitario nella gastrite cronica atrofica.Compare astenia, senso di peso epigastrico (dolore) post-prandiale, saltuaria diarrea, sensazioni urenti alla lingua (glossite di Hunter), disturbi neurologici dovuti a demielinizzazione con degenerazione assonica ; i disturbi vanno dalle parestesie, difficoltà ad afferrare gli oggetti o a camminare o psichici come apatia, diminuizione della memoria, depressione, demenza e psicosi.
	Diagnosi dell'anemia megaloblastica. a) controllare l'emocromo, i valori del contenuto di emoglobina in g/dl ed il valore di MCbV. b) dosare i valori della cobalamina vanno nel siero tra 200 -900 pg/ml; valori inferiori a 100 pg/ml indicano deficienze degne di nota e dell'acido folico;
	c) Test di Schilling: si effettua per studiare la patogenesi; si somministra una dose di cobalamina radioattiva per os e si ricerca la quota di radioattività escreta con le urine delle 24 ore; se c'è stato malassorbimento nelle urine non si trova radioattività; si aggiunge a questo punto il Fattore intrinseco+ vit. B12 e si ripete l'operazione; in questo caso o l'assorbimento è avvenuto e dunque la ragione della carenza di Vit. B12 risiedeva nella carenza di Fattore intrinseco, oppure l'assorbimento non è avvenuto per altre cause che vanno individuate per es. nella sindrome dell'ansa stagnante, nella contaminazione batterica.

Anemie macrocitiche da carenze di folati.

Deficit di folati.
Escludere innanzitutto il deficit della Vit B12 perchè la somministrazione di folati può peggiorare il quadro!. Una dieta normale contenente acido folico non può causare questa affezione che, invece, è propria dell’alcolista, del morbo celiaco, nella steatorrea idiopatica, nell’emodializzato, nelle anemie emolitiche croniche.
Cause dell'anemia macrocitica :
a) insufficiente apporto alimentare che però è raro perchè la vitamina è contenuta negli ortaggi;
b) etilismo
c) aumentato fabbisogno: gravidanza, allattamento, accrescimento, neoplasie, malattie croniche desquamanti della cute, emodialisi;
d) sindromi da malassorbimento, sprue tropicale e non tropicale
e) farmaci, barbiturici, etanolo, metotrexato, azatioprina, idrossiure.

I folati intervengono quali coenzimi nel trasferimento di unità di carbonio sotto forma di gruppi metilici, la cui fonte è la serina. Esempio: la sintesi delle purine,

4) Anemie da insufficienza midollare.

Anemia aplastica o arigenerativa, si caratterizza per pancitopenia o depressione della serie rossa e/o bianca e/o piastrinica. Può verificarsi quale reazione tossica a diverse sostanze chimiche, a medicamenti (benzoli, arsenobenzoli, anticonvulsivanti, chinino, piramidone, coloranti per capelli, chemioterapici ed antiblastici, radiazioni ionizzanti, raggi X).Laboratorio: emazie <1.000.000, globuli bianchi sotto 2000/mmcubo, neutropenia e linfocitosi relativa; compaiono febbre, e fatti settici concomitanti.

Aplasia pura della serie rossa. Si associa a tumori timici nel 30-50% degli adulti. Sono stati descritti anticorpi anti-precursori dei globuli rossi.

Anemie mielodisplastiche. Le anemie mielodisplastiche dette anemie refrattaria con eccesso di blasti, preleucemia, sindrome dismielopoietica o mielosi eritremica cronica, hanno in comune una primitiva anormalità del midollo con disordine e maturazione ed insufficienza a produrre un adeguato numero di globuli rossi maturi.

Diagnosi di laboratorio delle anemie in genere.

emocromocitometrico completo della formula di Arneth: (per valutare l’ematocrito Hct ossia la % tra la componente corpuscolata e quella liquida, il numero dei globuli rossi, dei globuli bianchi e le percentuali di distribuzione tra granulociti, linfociti, monociti, eosinofili,il tasso di Hb in grammi, l’ VMC o MCV e la MCHC, vedi sopra ecc). L’emocromocitometrico consente di avere la conta dei globuli bianchi o leucociti; gli elementi che li compongono sono rappresentati dai granulociti o polimorfonucleati (suddivisi in basofili, eosinofili), dai linfociti e dai monociti; essi sono mediamente 5.000-9.000 per l’uomo e 4.000-7.500 per la donna e determinano la formula leucocitaria così costituita:

-granulociti neutrofili 55-70%

-granulociti eosinofili 1-4%

-granulociti basofili 0,1 -1%

-monociti 2-8%

L’aumento dei neutrofili, può aversi nelle malattie dovute ad infezioni batteriche da gram positivi, nelle suppurazioni (carie dentarie, tonsilliti ecc.), nelle neoplasie (!!!), nell’infarto del miocardio, nelle ustioni, nelle affezioni del polmone; un calo leucopenia, si può avere nel Kala-azar, tubercolosi, malattie infettive come tifo, paratifo, melitense, influenza, LES, ipersplenismo, radiazioni, shock, ipotiroidismo, iposurrenalismo)

Un aumento della componente eosinofila si avrà nelle anemie perniciose, leucemia eosinofila, morbo di HodgKing, dermatopatie, psoriasi, infestazioni da parassiti, allergopatie, gastroenterite eosinofila.

reticolocitemia: per valutare la presenza di reticolociti in circolo, espressione di fatti emolitici e di rigenerazione dei globuli rossi dopo un fatto emorragico se l'organismo è in grado di ripristinare la massa circolante degli eritrociti; di norma i reticolociti sono il 2%, ma possono accrescersi se vi è emolisi, per es. (aa. normo-ipo-iperrigenerative);

resistenze osmotiche: In condizioni normali essa oscilla tra 0,45 e 0,35 per le soluzioni sodio-cloruro, cioè il g.r. mantiene la sua integrità in queste situazioni limite, grazie ai sistemi di pompa di cui è dotato. Tuttavia la resistenza osmotica aumenta nelle sindromi talassemiche, nelle anemie drepanocitiche. Si riduce: nelle anemie emolitiche acquisite, secondarie ad epatopatie, nelle neoplasie, nell’anemia perniciosa.

VES : (velocità di eritrosedimentazione, espressione della velocità con la quale le emazie sedimentano, espressione del contenuto di diversi componenti del plasma:alfa e beta globuline, fibrinogeno e parte corpuscolata. L’indice di Katz è uguale ad un rapporto tra a+b/2 suddiviso ancora per 2, dove a= valore in mm di sedimentazione alla 1° ora e b= valore in mm di sedimentazione alla 2° ora; il tutto è espressione della capacità delle componenenti del sangue (falso colloide) a stare in sospensione. La VES aumenta: nelle anemie, nelle infezioni, nelle leucosi acute, nelle epatopatie per ipoalbuminemia, nei tumori (!!!), dopo interventi chirurgici, durante la febbre, ; la VES si riduce: nelle poliglobulie (infatti il sangue sedimenta male per pletore di g.r.!), nel morbo di Vaquez, nelle epatopatie, nelle iperalbuminemie

bilirubina indiretta: espressione se aumentata di emolisi in quanto è prodotta dal catabolismo della bilirubina .

sideremia: espressione del ferro sierico che di norma è di 65-185 microgrammi%, meno nella donna ,per ciclo e gravidanze. Condizioni di iposideremia sono: insufficiente apporto con la dieta (vegetariani), disturbo dell’assorbimento, splenectomia, malattie infettive, epatopatie, emorragie acute e croniche; condizioni di ipersideremie sono l’emocromatosi, anemia perniciosa, cirrosi epatica, sindromi emolitiche congenite, ipotiroidismo.

transferrina: è un parametro che indica l’avidità con cui la trasnsferrina capta il ferro, e si incrementa nelle forme insature nelle anemie sideropeniche); rappresenta la quota di ferro nel plasma;

ferritinemia: rappresenta le forme di deposito del ferro.

aptoglobina: si incrementa nelle forme emolitiche.

tests di Coombs diretto ed indiretto: valuta eventuali anticorpi nelle forme emolitiche autoanticorpali , vedi sopra.

dosaggio della Vit. B12 e dell’acido folico: utile nelle forme macrocitiche.

CENNI DI TERAPIA.

E’ sempre demandata allo specialista ematologo, specie nelle forme gravi! Non esiste una terapia unica per tutte le anemie! Essa può andare dalla somministrazione di ferro per os o in vena, nelle forme con malassorbimento ma bisogna prima escludere le perdite ematiche e, di conseguenza, di ferro! Nelle forme macrocitiche e/o megaloblastiche si somministrano Vit B12 ( 1000 gamma/die per brevi periodi) ed acido folico (1-5 mg/die) . Il ferro è sconsigliato nelle forme emolitiche ( ! );

IN OGNI CASO LA TERAPIA E’ UN ATTO STRETTAMENTE MEDICO E, TALORA, ALTAMENTE SPECIALISTICO. index ematologia