Il trattamento del paziente con ascite:

riposo, dieta e diuretico, come e perché.

appunti del dott. Claudio Italiano            oppure cfr   index_fegato

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Principi generali della terapia diuretica

La prescrizione della terapia diuretica nel cirrotico deve essere improntata ad alcuni criteri razionali, allo scopo di ridurre al minimo l'insorgenza di complicanze. La terapia diuretica promuove un bilancio sodico negativo in modo da favorire la perdita di sodio e di acqua attraverso il rene ed il trasferimento del liquido ascitico dal compartimento peritoneale a quello vascolare.

Accurati studi sulla cinetica della formazione e del riassorbimento del versamento ascitico hanno dimostrato che la capacità di riassor­bire il versamento ascitico varia in molti casi tra i 300 ed i 500 mi/die e comunque non supera i 700-900 ml/die. Se quindi le perdite urinarie sono maggiori della capacità di riassorbimento del liquido asci­tico si ha una pericolosa riduzione della volemia (ipotensione). Recenti studi hanno ampiamente confermato che se la terapia diuretica induce una perdita di peso superiore a 1 kg/die, in assenza di edemi periferici, si può avere una riduzione della volemia, accompagnata da un aumento della creatininemia e dell'azotemia, da una riduzione della clearance della creatinina e da alterazioni elettrolitiche quali iponatremia e iperpotassemia. Al contrario, la presenza di edemi periferici ha un effetto protettivo per il mantenimento del volume circolante e in queste condizioni diuresi giornaliere pari o superiori a 2000 ml/die sono ben tollerate anche dal paziente cirrotico, oltre che dal cardiopatico.

La comparsa di un'azotemia prerenale (cfr anche sindrome epatorenale) è evenienza frequente in pazienti con cirrosi ed ascite trattati con diuretici e, poiché la sua insorgenza è spesso scarsamente prevedibile e si verifica anche se la terapia diuretica è condotta correttamente, è necessario controllare frequentemente, durante la terapia, sia la funzione renale che gli elettroliti plasmatici. Inoltre è stata osservata una stretta relazione tra somministrazione di diuretici e insorgenza o aggravamento dell'encefalopatia epatica portosistemica. Quest'ultima eventualità sembra essere legata al fatto che la perdita di potassio, dovuta alla terapia diuretica, può favorire un'aumentata produzione di ammonio da parte del re­ne. Ovviamente, se il paziente durante il trattamento mostra alte­razioni neuropsichiche o l'incremento dell'ammoniemia, la terapia diuretica va ridotta o sospesa.

La quantità di liquidi ingerita va inoltre controllata, dato che i pazienti sottoposti a terapia diuretica possono sviluppare una iponatremia diluizionale. Infatti la generazione di acqua libera è generalmen­te ridotta in questa condizione e la terapia diuretica può ulteriormente ridurre, come verrà specificato in seguito, la capacità del rene a di­luire le urine. La quantità di acqua ingerita giornalmente dovrebbe essere calcolata in modo da compensare le perdite dovute a perspiratio e a sudorazione (500-700 ml/die), oltre a quelle legate alla diuresi. Infine va attentamente considerato il contenuto sodico dei liquidi (al­bumina, sangue, plasma, soluzioni aminoacidiche nutritive) e dei farmaci (ad esempio antibiotici beta-lattamici) eventualmente som­ministrati al paziente per via parenterale. Tutte queste condizioni ov­viamente impongono un aumento della terapia diuretica.

Se il riposo a letto e la dieta iposodica non sono efficaci nell'eliminare il versamento ascitico, si rende necessario l'impiego dei diureti­ci. Fra questi, quelli maggiormente utilizzati a questo scopo sono i diuretici d'ansa, ed in particolare la furosemide, ed i diuretici distali, come gli antagonisti dell'aldosterone (spironolattone e canreonato di potassio). I diuretici d'ansa si possono considerare tra i farmaci più potenti a disposizione nella pratica clinica. Questi farmaci esercita­no la loro azione nel tratto ascendente dell'ansa di Henle e se som­ministrati ad alte dosi possono aumentare l'escrezione del sodio fino ad oltre il 30% del carico filtrato. Gli antagonisti dell'aldosterone presentano un'attività natriuretica intrinseca minore rispetto ai diuretici d'ansa: infatti possono au­mentare l'escrezione di sodio fino al 2% del sodio filtrato. Lo spironolattone è assorbito in misura pari al 60-70%, largamente metabolizzato a livello epatico ed attivamente legato alle proteine pla­smatiche. Il farmaco ha una emivita breve, pari a 1.4 ore, ma il suo metabolita attivo canrenone presenta una emivita più lunga, di cir­ca 16.5 ore. Lo spironolattone ed i suoi metaboliti sono legati alle proteine plasmatiche, da cui sono lentamente rilasciati per poter effettuare la loro azione sul rene e sugli altri organi bersaglio. Questo spiega perché vi sia una latenza di 2-4 giorni tra l'inizio del tratta­mento e l'inizio dell'azione natriuretica.

Il canrenoato di potassio è un composto idrosolubile e quindi disponibile per la somministrazione parenterale. Il suo assorbimento intestinale è rapido e completo, la trasformazione nel principio attivo canrenone avviene a livello plasmatico (maggiore biodisponibilità), evitando quindi, a differenza dello spironolattone, che è lipofilo, il first-pass epatico. Questo farmaco sembra provocare una minore incidenza di ginecomastia, se confrontato con lo spironolattone. La minore incidenza di effetti antiandrogeni (cfr ginecomastia) sembra essere dovuta al fatto che esso non inibisce il complesso enzimatico del citocromo P450, fondamentale nella sintesi degli androgeni.

Questi farmaci esercitano la loro azione grazie all'inibizione com­petitiva con l'aldosterone per i suoi recettori citoplasmatici che si ri­trovano nelle cellule del tubulo collettore della corticale e della mi­dollare. Trattandosi di una inibizione competitiva, la quantità di antialdosteronico capace di incrementare l'escrezione urinaria di sodio è strettamente correlata ai livelli circolanti di aldosterone; pertanto nei soggetti con i più elevati livelli di aldosterone sarà necessario l'impiego dei dosaggi più elevati di antialdosteronici, fino a 500 mg/die.

Le maggiori complicanze legate all'impiego degli antialdosteronici sono rappresentate dall'iperpotassiemia, dall'acidosi metabolica e raramente dalla comparsa di ulcera duodenale.

Contrariamente a quanto si potrebbe prevedere in base alla po­tenza diuretica intrinseca, gli antialdosteronici rappresentano i diu­retici di prima scelta e di grande efficacia nei pazienti con cirrosi e ascite in assenza di insufficienza renale. In uno studio controllato, un gruppo di pazienti con cirrosi e ascite veniva randomizzato a ri­cevere spironolattone o furosemide a dosi crescenti rispettivamente da 150 a 300 e da 80 a 160 mg/die . Il 95% dei pazienti trattati con spironolattone da solo o associato alla furosemide ha presentato una risposta natriuretica e diuretica soddisfacente (diminuzione di peso maggiore di 300 g/die ed escrezione di sodio superiore a 50 mEq/die), mentre solo nel 52% dei pazienti trattati con sola furose­mide si è ottenuta una risposta soddisfacente. È da rilevare inoltre come la gran parte dei pazienti che non avevano ottenuto un'ade­guata risposta diuretica alla furosemide abbia poi risposto con ade­guata diuresi dopo l'aggiunta di spironolattone. Questi dati posso­no essere giudicati apparentemente sorprendenti, se si considera la potenza intrinseca di questi due farmaci; al contrario risultano plau­sibili alla luce dei meccanismi patogenetici dell'alterato metaboli­smo del sodio che sono presenti nel paziente cirrotico. Questo tipo di pazienti presenta infatti un marcato iperaldosteronismo, che fa­vorisce un abnorme riassorbimento del sodio a livello del tubulo di­stale. Pertanto è possibile che la furosemide abbia scarsa efficacia in questi pazienti perché la frazione di sodio che non viene riassorbita a livello dell'ansa di Henle in seguito all'azione della furosemide verrebbe poi riassorbita a livello del tubulo distale per azione dell'aldosterone. A conferma di questa interpretazione sta il dato se­condo il quale i pazienti che non avevano risposta alla somministra­zione di furosemide presentavano i livelli più elevati di attività reni-nica e di aldosterone plasmatici.

Occorre ricordare che l'effetto terapeutico massimo dello spironolattone e del canreonato di potassio si manifesta dopo 3-5 giorni di somministrazione: pertanto la risposta natriuretica è spesso ina­deguata nei primi 2-3 giorni di terapia. Numerosi studi hanno di­mostrato che il dosaggio necessario per promuovere un bilancio so­dico negativo con gli antialdosteronici è direttamente correlato ai li­velli circolanti di aldosterone. Per questo motivo conviene iniziare la terapia con dosaggi di 200 mg/die da incrementare progressivamente ogni 2-3 giorni di 200 mg.

Studi controllati hanno dimostrato che un dosaggio di 400 mg permette comunque di raggiungere una risposta terapeutica efficace in circa il 70% dei pazienti, mentre con dosi più elevate si ha un mode­sto incremento della percentuale di risposta, aumentando tuttavia nettamente anche l'incidenza degli effetti collaterali.

Complicazioni della terapia diuretica

L'impiego dei diuretici nei pazienti cirrotici con ascite determina spesso l'insorgenza di complicazioni; a ciò possono concorrere nu­merosi fattori legati soprattutto al tipo di diuretico usato, alla dose massima raggiunta, alle caratteristiche dei pazienti sottoposti a trat­tamento e al grado di funzionalità renale.

Uno degli effetti collaterali più frequenti è rappresentato dall'au­mento dell'azotemia; questa complicazione è stata osservata nel 25-56% dei pazienti. L'iperazotemia indotta dai diuretici è generalmente moderata, reversibile dopo l'interruzione del farmaco ed è generalmente una conseguenza della deplezione del volume intravascolare. Tale situazione fa seguito ad uno squilibrio fra la perdita di liquido intravascolare sotto l'azione del diuretico ed il riassorbimento del liquido ascitico nel circolo sistemi­co. Se la riduzione della volemia in corso di terapia diuretica è spic­cata si ha una riduzione della gittata sistolica e della pressione arte­riosa, con aumento della frequenza cardiaca. Nei casi più gravi, si possono avere manifestazioni di tipo lipotimico (da ipotensione orto­statica) o addirittura sincope. Per quanto riguarda i parametri della funzione renale, inizialmente si riduce la portata renale plasmatica, e solo successivamente il filtrato glomerulare. L'aumento della fra­zione di filtrazione favorisce il riassorbimento di sodio e di acqua a li­vello del tubulo prossimale. L'escrezione di urea è direttamente proporzionale all'entità della diuresi e pertanto una riduzione di que­st'ultima favorisce un aumento dell'azotemia; questo è sproporziona­to rispetto all'aumento della creatinina, il cui incremento è legato prevalentemente a una diminuzione del filtrato glomerulare.

Un'altra frequente complicanza è rappresentata dalla iponatremia da diluizione, che si riscontra nel 30% dei pazienti e general­mente non produce sintomi clinici. Numerosi meccanismi possono partecipare alla patogenesi di questa alterazione, ma il più impor­tante è rappresentato dalla cosiddetta ipersecrezione non osmotica. Ancora da segnalare il rischio di encefalopatia porto sistemica nel paziente cirrotico disidratato.

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