Metabolismo della bilirubina e gli itteri

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

A tutti è capitato di osservare una persona che improvvisamente ha gli occhi gialli e la cute giallastra. Si tratta di un sintomo assai importante che merita subito l'attenzione del medico curante! Pertanto se avete questi sintomi rivolgetevi subito al vostro medico di fiducia e chiedete le indagini del caso confrontano il link appresso riportato sul profilo epatico, inoltre confrontate anche tutti questi link in tema di epatopatia, ma non escludete, in caso di ittero, il tumore del pancreas, che è una causa possibile di ittero e la calcolosi della via biliare e, quindi, il suo trattamento e considerate le malattie del fegato connesse con l'alcool, come la cirrosi epatica, le epatiti acute (cfr Le epatiti autoimmuni Epatite A Epatite B Epatite C) e la cirrosi biliare primitiva:

Per gentile concessione della dott.ssa A.M. Manfrè, paziente itterico  con drenaggio percutaneo dell'albero epatico,

La bilirubina è responsabile della colorazione giallastra (ittero, itterizia) delle mucose e della cute in caso di:

  • aumento della bilirubina per sovraccarico di bilirubina da cause extra ed intraglobulari (es. emolisi dei globuli rossi, cfr anemie)

  • aumento della bilirubina perchè il fegato non la capta (sindrome di Gilbert e Crigler-Najjar, cfr ittero)

  • aumento della bilirubina per cause connesse alla sua mancata eliminazione epatica ed accumulo nell’organismo per ittero epatocellulare (per es. cfr Epatite A Epatite B  Epatite C) o per ittero ostruttivo, cioè nelle condizioni in cui le vie biliari sono ostruite:  ( es. classico il tumore della testa del pancreas con ostruzione da compressione sul coledoco, la calcolosi della via biliare, il tumore della papilla di Vater, ecc. ecc.)

    Pertanto la prima cosa da valutare è quella di capire  se la bilirubina è diretta o indiretta:

  • diretta o coniugata se la quota che è maggiore proviene dal fegato, dove è coniugata con ac.glicuronico, per una patologia di escrezione del fegato e/o delle vie biliari ostruite (cfr il profilo epatico);

  • indiretta o non coniugata, cioè che deriva dai globuli rossi, dall’emoglobina che si trasforma in bilirubina, per esempio nelle crisi di anemia emolitica, oppure perchè il fegato non riesce a captarla ed eliminarla (ittero).

  • Struttura della bilirubina

    E’ un tetrapirrolo lineare, derivante dall’apertura del tetrapirrolo ciclico della protoporfirina IX dall’emoglobina, per rottura di un ponte metinico. E’ caratterizzata da legami intramolecolari H+ tra i gruppi COOH e NH con perdita totale della solubilità in H2O ed acquisizione di elevata solubilità in solventi non polari e lipidi. Dopo esposizione alla luce tra 400-500 nm si determina

     
    fotoisomerizzazione, cioè oltre l’isomero normale Z-Z si creano isomeri Z-E, E-Z, E-E, con diversa configurazione planare degli H+ dei ponti metinici che uniscono i piroli e perciò più solubilità nei solventi acquosi (ciò è sfruttato nell’ittero neonatale fisiologico, con esposizione alla lampada UV). Nel fegato si realizza  esterificazione prevalente con radicali glucuronici a livello dei carbossili delle catene laterali propioniche con aumento della solubilità in acqua e riduzione nell’assorbimento intestinale. La bilirubina diffonde invece facilmente a livello della barriera ematoencefalica, placenta e mucosa intestinale. 

    Origine della bilirubina

    La produzione media giornaliera è di 250-350 mg/24 h e deriva dalla demolizione dell’anello prostetico dell’emoglobina nel corso del processo di emocateresi a livello del sistema reticolo istiocitario e del catabolismo delle emoproteine tissutali, citocromo P450, mioglobine, enzimi con eme.

    1) La prima tappa della formazione della bilirubina a partenza dalla emoglobina consiste nel distacco dell’eme dalla globina; quest’ultima andrà incontro ad una progressiva idrolisi con inserimento dei prodotti derivati nel pool degli aminoacidi;

    2) azione dell’emeossigenasi microsomiale che richiede 3 molecole di O2 per mole di eme degradato e disponibilità di NADPH-citocromo c-reduttasi microsomiale per cui l’eme subirà l’apertura dell’anello pirrolico in corrispondenza del ponte alfa-metinico centrale; si forma un tetrapirrolo centrale con Fe++ (biliverdina-Fe++); da questo dopo il distacco del Ferro deriverà la biliverdina.

    3) azione della biliverdina NADPH-reduttasi, che determina la riduzione della biliverdina in bilirubina.

    Il sistema eme-ossigenasico è costituito quindi da tre enzimi distinti: due microsomiali, eme-ossigenasi e biliverdina-reduttasi. La capacità metabolica di questo sistema risulta molto elevata ed è ulteriormente esaltata negli stati iperemolitici. L’attività di questo sistema è modulata da vari ormoni, in particolare glucagone, catecolamine che agiscono inducendo la formazione di AMP ciclico nell’epatocita.

    Questa immagine rappresenta l'unità funzionale del fegato, con in primo piano i canalicoli biliari, la venula portale e l'arteriola epatica. A questo livello e tra i duttuli biliari qui segnati in verdino, inizia il processo di infiammazione e distruzione che poi si estende alla triade portale in primo piano.

    Trasporto della bilirubina.

    La bilirubina in circolo si lega all’albumina ai radicali istidinici, argininici e tirosinici; la quota legata e la quota libera stabiliscono un equilibrio emodinamico; la quota libera può penetrare la barriera ematoencefalica nelle prime fasi della vita, depositandosi nei nuclei della base nelle prime fasi della vita. La bilirubina coniugata è anch’essa veicolata dalla albumina ma con affinità minore tanto che nei capillari glomerulari diffonde per ritrovarsi nelle urine.

    Captazione epatica

    La rimozione dal circolo della bilirubina è rapida, attraverso un legame dell’albumina a recettori specifici di membrana situati verso il versante sinusoidale. Il recettore migra verso la superficie citoplasmatica, questo recettore è verosimilmente una proteina di membrana di 60.000 daltons. Nel citoplasma la bilirubina contrae un legame con frazioni proteiche presenti nel citosol, la ligandina o proteina Y o glutatione-S-transferasi B, con peso molecolare di 47.000 daltons, costituita da due subunità A e B di 22.000 e 25.000 daltons, riunite da due ponti disolfurici e la proteina Z , con peso 11.000; la prima trasporta la bilirubina ed altri anioni organici; la seconda anche gli ac.grassi a catena lunga, a quest’ultima il legame della bilirubina è possibile specialmente in caso di saturazione di Y o per impedire il reflusso verso il sinusoide della bilirubina.

    Coniugazione della bilirubina.

    Il processo di coniugazione avviene nel REL e nel REG e consente di ottenere un composto idrosolubile che può essere escreto nella bile. La modalità prevalente di coniugazione è con l’acido glicuronico e porta alla formazione di derivati mono e diglicuronoconiugati. In condizioni normali l’esterificazione del carbossile propionico avviene con l’ossidrile in posizione 1 dell’acido glicuronico. Il processo di coniugazione è catalizzato da una UPD-fosfoglicuronil-transferasi, localizzata a livello della membrana del reticolo endoplasmatico sia liscio che rugoso. Si attua in 2 tempi: 1) bilirubina monoglucuronide, 2) bilirubina diglicuronide per esterificazione della seconda catena propionica centrale, oppure 2 molecole di monoglicuronide si possono fondere insieme liberando una molecola di bilirubina libera, reazione catalizzata da una dismutasi, bilirubina-glicuronoside-glicuroniltransferasi. La bilirubina coniugata viene poi escreta al polo biliare dell’epatocita. In condizione di ostacolo all’escrezione una parte della bilirubina coniugata può anche essere eliminata attraverso il polo sinusoidale e ritornare al circolo sistemico per essere eliminata dal rene, per cui le urine assumono, in tal caso, un colore intenso ("urine marsala" dell’epatite).

    Escrezione della bilirubina con la bile.

    La bilirubina coniugata viene escreta attraverso la membrana canalicolare dell’epatocita. Si tratta verosimilmente di un processo attivo, mediato da carriers di membrana utilizzati anche da altri anioni quali BSF, verde indocianina, mezzi contrastografici), meccanismo che richiede consumo di energia. La bilirubina escreta è quasi sicuramente coniugata a meno dell’1 %. Nel tratto gastroenterico viene idrolizzata dalla Beta glicuronidasi batterica presente nell’ileo terminale e nel colon, originando tetrapirroli indicati col termine di bilinogeni (uro,meso,stercobilinogeno) che vengono escreti con le feci in quantità di 200-300 mg/die. Gli urobilinogeni vengono ossidasi a biline ed escreti con le feci; una parte (20%) viene riassorbita nell’intestino, trasportata a livello epatico ed escreta con la bile. Una quota che sfugge alla captazione epatica viene filtrata attraverso il tubulo renale distale ed escreta con le urine, urobilinogeno pari a 2-4 mg/die. La determinazione della bilirubina sierica, dei bilinogeni e delle biline urinari permette un’accurata valutazione del metabolismo della bilirubina.

  • Bilirubina sierica: valori normali : TOTALE 1 mg%

  • INDIRETTA 0.7 -0.8%

  • DIRETTA 0,2%

  • Bilirubina urinaria: valori normali: ASSENTE (infatti la quota indiretta è insolubile)

    Se vi è bilirubinuria significa che bilirubina coniugata è sfuggita al filtro epatico ed è stata superata la capacità di riassorbimento del tubulo renale (urine "marsala" ). Urobilinogenourinario : valori normali: 0,2-0,3% (quota che sfugge al fegato durante il circolo enteroepatico). Se questi valori aumentano significa: 1) aumentata produzione di bilirubina, rallentato transito intestinale, sovracrescita batterica nel piccolo intestino, ed in tutte le epatopatie che interferiscono con la normale captazione dell’urobilinogeno (epatiti acute, cfr Epatite A  Epatite B  Epatite Ccirrosi, colestasi in gravidanza). Urobilinogeno fecale: normale 100-200 mg/die; aumenta per iperproduzione di bilirubina; si riduce nelle ostruzioni biliari (feci ipocoliche o acoliche).

    Un paziente affetto da ascite tesa. Notare l'enorme volume della pancia. Il paziente era stato sottoposto a 2 paracentesi evacuative

    Classificazione degli itteri

    -Ittero preepatico

    -Ittero epatocellulare

    -Ittero post-epatico

    Nel primo caso, per gli itteri preepatici, la causa è prima del fegato, cioè un ecesso di bilirubina per emolisi, anemia sideroblastiche, talassemia, drepanocitosi  (cfr anemie a) ecc.;

    Nel secondo caso, per gli itteri epatocellulari, avremo:

    -S. di Gilbert:con bilirubina indiretta di 1,5 e 6 mg/dl, difetto della glicuroniltransferasi e della captazione e trasporto della bilirubina. La diagnosi si fa con la prova del digiuno per 36 ore, ed aumento della bilirubina x 2 volte, e prova della BSF nella norma, mentre il test da carico con bilirubina non coniugata è alterato;

    -S. di Crigler Najjar tipo II e tipo I, per deficit totale o parziale della glicuroniltransferasi, le urine non hanno alterazioni cromatiche, ma le feci sono ipocoliche, la bilirubina di tipo indiretto, tra 15 e 25 mg/dl, e 6-12 mg/dl; il carico con BSF è normale;

    -S. di Dubin-Johnson e di Rotor, sono itteri a bilirubinemia mista; il Dubin Johnson presenta alterazione dei test da carico di bilirubina non coniugata con rigurgito della bilirubina coniugata, ed anche del test con la BSF;

    -S. di Rotor: il test con BSF non presenta il rigurgito epatico al 90°, anche se è ridotta la captazione ed il fegato non si visualizza con Tc-HIDA;

    -S. di SummersKill-Walshe o colestasi intraepatica ricorrente benigna: sconosciuto il fattore patogenetico, si caratterizza per tendenza alle sindromi colestatiche scatenate da fattori diversi: ittero gravidico, estroprogestinici, episodi primaverili ed autunnali, probabilmente legati a reazioni antigene-anticorpo ed immunocomplessi.

    Calcolosi del coledoco evidenziata durante una ERCP, si noti lo strumento endoscopico con aspetto corrugato del tratto finale ed i calcoli nella via biliare principale. Nel terzo caso, ittero post-epatitico, pensiamo ad un difetto ostruttivo, intra o extraepatico, cioè ad una stasi nell’escrezione. ATTENZIONE! perchè se la bilirubinemia coniugata si innalza improvvisamente bisognerà porre diagnosi differenziale con epatite virale acuta cfr Epatite A  Epatite B  Epatite C ,Epatite D Epatite E  epatite da farmaci  o ostruzione delle vie biliari in corso di carcinoma della testa del pancreas, od oddite, papillite, colangite sclerosante, cirrosi biliare primitiva, semplice cirrosi alcolica,  calcolosi della via biliare principale. In questi casi, posta diagnosi, si dovrà procedere a liberare la via biliare dall'ostruzione (cfr terapia calcolosi della via biliare)  ecc. Utile sarà in questi casi l’ERCP, ossia la colangiografia retrograda perendoscopica, con lo studio indiretto del cancro attraverso l’immmagine delle vie biliari.

    Diagnostica funzionale epatica.

    La diagnostica funzionale va intesa come diagnosi delle patologie. Poter valutare la funzionalità epatica è difficile date le molteplici funzioni epatiche ed occorrono un numero elevato di indagini; si è arrivati a definire le sindrome clinico-bioumorali, cioè quadri clinici associati ad esami di laboratorio: esse sono 5:

    - La sindrome da ritenzione biliare;

    - la s. da insufficienza epatocellulare;

    - la s. da necrosi epatocitaria;

    - la s. da flogosi acuta

    - la s. da infiammazione subacuta cronica con infiltrato mesenchimale.

    Pertanto un epatopaziente dovrà presentare uno o più esami di laboratorio alterati per essere inquadrato in tali sindromi.La sindrome da ritenzione biliare si caratterizza per aumento della bilirubina glicuronata, colalemia con bilirubinuria ed aumento della F.A., se essa è insorta da poco tempo il parenchima è risparmiato; La sindrome da insufficienza epatocitaria è caratterizzata da una riduzione delle funzioni metaboliche del fegato con riduzione dell’albumina, del fibrinogeno, perchè queste sostanze sono create dal fegato ecc. La sindrome da necrosi è data dalla distruzione delle cellule con morte delle cellule e notevole rialzo delle transaminasi ed altri enzimi come l’Ornitilcarbamiltransferasi, OCT, sorbitolo deidrogenasi SDH dentro le cellule; La sindrome da flogosi acuta con aumento della VES e della frazione gamma, delle delle IgG; La sindrome da flogosi subacuta con attivazione mesenchimale ed aumento delle gammaglobuline, soprattutto le IgG. Lo specialista deve utilizzare gli esami più utili per giungere alla definizione della sindrome bioumorale.

    STUDIO DELLA FUNZIONE PROTIDOMETABOLICA.

    Comprende il dosaggio delle proteine totali e frazionate; una cosa importante è che le albumine sono di esclusiva pertinenza epatica mentre gli anticorpi hanno una diversa origine; L’ipoalbuminemia (cfr albumina, profilo epatico) può dipendere da: 1) ridotta sintesi epatica o 2) aumentata perdita col rene; nel cirrotico si perdono per stasi attraverso l’apparato digerente; nell’epatite cronica è ridotta l’albumina ed il grado di ipoalbuminemia cresce con la patologia. Anche le gammaglobuline aumentano nelle affezioni croniche per attivazione mesenchimale ed aumento degli autoanticorpi, con aumento delle gammaglobuline delle varie classi, M A e G; però nelle fasi iniziali l’aumento è a carico delle IgM quindi delle IgG; nella cirrosi aumentano le IgA, per cui è possibile dire se l’epatopatia ha origine recente (IgM) o di insorgenza cronica (IgA ed IgG) ; si possono inoltre ricercare gli autoanticorpi ANA, SMA o antimuscolo liscio, ANCA o anticitoplasma. Altri esami comprendono il dosaggio dell’aptoglobina, il cui dosaggio è compreso tra 0.5 ed 1 mg e si riduce fino a scomparire in relazione al danno epatico. Un aumento delle IgG può correlarsi all’aumento degli autoanticorpi. Altra indagine è lo studio dell’ammoniemia perchè occorrono tempi rapidi di esecuzione; l’NH3 è un prodotto di degradazione delle proteine e l’eliminazione è epatica ed anche l’ammoniemia è indice di funzionalità. La cosa più importante è il complesso protrombinico e può dipendere dalla Vit. K, per cui valutando il tempo di protrombina , che dipende dal fattore V, X ed VII che sono vit. K dipendenti si può stabilire se il difetto è epatico o da carenza alimentare; per cui si procede somministrando Vit. K ma nell’epatopaziente la sintesi resta sempre bassa.

    STUDIO DELLA FUNZIONE GLICOMETABOLICA DEL FEGATO

    Il fegato è il magazzino per il glucoso che è immagazzinato come glicogeno. Si è visto che nelle epatopatie croniche si ha una maggiore dismissione del glucoso con aumento della glicemia, per cui gli epatopazienti sono diabetici. Esiste una prova da carico con galattosio o di Bauer che si fa in vena e si cerca nelle urine per vedere se il fegato può inglobare galattosio; per cui se il quantitativo è maggiore del 5% vuol dire che c’è difetto epatico ad immagazzinare. Metabolismo lipidico: dosaggio della colesterolemia frazionata, cioè la frazione esterificata perchè è il fegato che esterifica.

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