BPCO: l'indacaterolo

 

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr Gli agenti beta_2_adrenergici

II Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ha pubblicato nel 2007 la seguente definizione di BPCO: "La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva ( BPCO) è una malattia respiratoria cronica caratterizzata da ostruzione al flusso, persistente ed evolutiva, legata a rimodellamento delle vie aeree periferiche ed enfisema. La BPCO è prevenibile ed efficacemente curabile ed è variabilmente associata a significativi effetti extrapolmonari e comorbidità, che possono contribuire alla sua gravità. La limitazione cronica del flusso aereo tipica della BPCO è causata da un'alterazione patologica delle piccole vie aeree e da una distruzione del parenchima. I relativi contributi di queste condizioni morbose alla limitazione del flusso aereo si differenziano da persona a persona.

cfr anche agenti beta 2 adrenergici

Alterazione delle vie aeree

1, bronchiolo respiratorio, il numero 3 rappresenta la muscolatura liscia bronchiale che determina il broncospasmo L'alterazione delle piccole vie aeree nella BPCO è dovuta ad una bronchiolite. Questa risulta in una cicatrizzazione e in un rimodellamento delle piccole vie aeree che mostrano un ispessimento delle pareti e portano ad un progressivo restringimento delle stesse. Una delle più consistenti alterazioni fisiopatologiche nella BPCO è un aumento nell'attività e nel numero delle cellule mucipare, con il risultato di un consistente incremento nella secrezione di muco: Inoltre, le alterazioni dello strato epiteliale delle vie aeree ostacolano la clearance del muco. Queste alterazioni portano ad una tosse cronica allorché i pazienti tentano di  espettorare l'eccesso di muco.

 

Distruzione parenchimale

L'enfisema è caratterizzato dalla distruzione degli spazi adibiti alla diffusione dei gas respiratori (per es. bronchioli respiratori, dotti alveolari e alveoli). Tale distruzione del tessuto parenchimale è irreversibile, e porta ad una limitazione del flusso espiratorio, ad un collasso delle piccole vie aeree e ad un intrappolamento di aria. A causa di questa distruzione degli alveoli, la superficie disponibile per la diffusione dei gas diminuisce. Ne risulta una riduzione della quantità di gas respiratori capace di diffonde) nell'unità di tempo.

Bronchite cronica

La precedente definizione diBPCO comprendeva il termine bronchite cronica definita come tosse produttiva per almeno tre mesi nell'arco di un anno nell'intervallo di due anni consecutivi. La più recente definizione di BPCO non comprende il termine bronchite cronica perché non evidenzia il maggiore impatto che la limitazione del flusso aereo ha sulla mortalità e sulla morbidità dei pazienti affetti da BPCO. È importante osservare che la tosse e l'espettorazione possono precedere lo sviluppo dell'ostruzione del flusso aereo e al contrario che l'ostruzione delle vie aeree, criterio diagnostico per la BPCO, si può sviluppare in assenza di tosse ed espettorazione.

Iperinsufflazione

Con iperinsufflazione si intende l'aumento dei volumi polmonari, condizione tipica della BPCO. L'iperinsufflazione statica è legata alla riduzione del ritorno elastico del polmone che modifica il punto di equilibrio statico, cioè in assenza di flusso, tra il polmone e la gabbia toracica. Il volume di equilibrio statico è costituito dalla capacità funzionale residua (CFR), volume al quale la forza di retrazione del polmone, che tende a collassare, e quella della gabbia toracica, che tende a spostare il sistema a più alti volumi, si equivalgono. La riduzione dell'elasticità polmonare, per la quota di enfisema, rompe questo equilibrio, facendo sì che l'apparato respiratorio trovi un punto di equilibrio ad un volume più alto (iperinsufflazione statica). Con iperinsufflazione dinamica, invece, si intende l'incremento dei volumi polmonari dovuti alla necessità di rispondere alle richieste ventilatone del soggetto, in particolare durante lo sforzo. La ridotta capacità di esprimere flussi espiratori, dovuta sia alla riduzione del ritorno elastico che all'incremento delle resistenze al flusso, fa si che il paziente sia obbligato a portare il sistema a volumi più alti, dove migliora la capacità di esprimere flusso espiratorio sia per un più alto ritorno elastico del polmone che per una riduzione delle resistenze al flusso. Ad alti volumi polmonari, però, la maggiore rigidità del sistema promuove un maggior lavoro respiratorio e la comparsa di dispnea, meccanismi responsabili in buona parte della ridotta tolleranza all'esercizio. Perciò si considera l'iperinsufflazione come la causa principale della dispnea da sforzo. I broncodilatatori, agendo sulle vie aeree riducono l'intrappolamento dell'aria, riducono i volumi polmonari e migliorano i sintomi e la tolleranza allo sforzo.

Lo sviluppo di indacaterolo

II ruolo dei recettori β2-adrenergici nelle vie aeree

I recettori β2-adrenergici, una volta attivati, modificano la loro struttura portando ad un incremento del messaggero intracellulare adenosin monofosfato ciclico (AMPc). A livello delle vie aeree medie e piccole l'AMPc appare essere responsabile del controllo del tono della muscolatura liscia. Livelli aumentati di AMPc sono associati a una broncodilatazione mentre una diminuzione porta a broncocostrizione. Così, tramite l'attivazione dei precettori sulla muscolatura liscia delle vie aeree, i β2-agonisti rilassano direttamente la muscolatura liscia delle vie aeree.

formula di indacaterolo, formeterolo e salmeterolo Indacaterolo: un meccanismo d'azione innovativo

I primi β2-agonisti, come il salbutamolo, determinano una broncodilatazione per un breve periodo di tempo (fino a 6 ore) e richiedono frequenti somministrazioni per mantenere l'effetto broncodilatatorio. I β2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), come formoterolo e salmeterolo, sono raccomandati per un utilizzo 2 volte al giorno nella terapia di mantenimento della BPCO. Un importante passo nel semplificare il trattamento della BPCO e nel migliorare la compliance alla terapia prevede di ridurre al minimo la frequenza delle somministrazioni. Formoterolo è dotato di un rapido inizio d'azione mentre il salmeterolo ha un inizio d'azione relativamente lento (approssimativamente dai 30 ai 48 minuti dopo una dose di 50 mcg, con un importante picco broncodilatatorio dopo 4,75 ore). La monosomministrazione giornaliera di un LABA caratterizzato da un rapido inizio d'azione e da una migliore efficacia costituisce un significativo avanzamento nel trattamento della BPCO. L'evidenza mostra che gli attuali trattamenti possono essere ulteriormente migliorati. Per raggiungere un importante miglioramento degli obiettivi terapeutici vi è la necessità di un nuovo LABA che abbia una reale durata d'azione di 24 ore e che fornisca consistenti miglioramenti nella sintomatologia. Un broncodilatatore con queste caratteristiche può essere utilizzato come terapia di prima linea per il mantenimento di pazienti affetti da BPCO. Un nuovo LABA dovrebbe inoltre essere ben tollerato ed avere un favorevole profilo di sicurezza. Gli attuali LABA sono associati ad effetti collaterali, seppur modesti, di tipo cardiovascolare. Dato che i pazienti con BPCO sono spesso anziani e potrebbero avere comorbidità cardiovascolari, un accettabile profilo di sicurezza cardiovascolare dovrebbe essere auspicabile. In aggiunta, per i LABA attualmente disponibili, è stato osservato lo sviluppo di tolleranza all'antagonismo funzionale (broncoprotezione) che incide fino al 75 per cento su questa componente dell'effetto terapeutico. Lo sviluppo di tolleranza sembra particolarmente rapido per salmeterolo. Inoltre, la compliance dei pazienti e la persistenza dei trattamento potrebbe essere migliorata con una monosomministrazione giornaliera in grado di fornire una immediata e sostenuta broncodilatazione.

La lipofilia e la durata d'azione dei β2-agonisti

Si presume che la lunga durata d'azione di salmeterolo sia legata alla sua lipofilia. Esso diffonde nel doppio strato lipidico della membrana cellulare dove si deposita a lungo, per poi essere rilasciato nell'arco di 12 ore. Al contrario, il SABA salbutamolo, essendo idrofilo, produce una immediata stimolazione dei precettori, da dove è rapidamente rimosso. Formoterolo ha una struttura chimica che lo rende sia lipofilo che idrofilo. Come risultato una parte della molecola si lega immediatamente con i precettori nella membrana cellulare, con il risultato di un rapido inizio d'azione, mentre un'altra parte diffonde nello strato lipidico della membrana cellulare per essere rilasciata lentamente. Questo lento rilascio dallo strato lipidico della membrana cellulare fornisce un continuo e lento apporto di farmaco che occupa il recettore, risultando in una lunga durata d'azione, simile a quella di salmeterolo.

Drug-design di indacaterolo

La  molecola indacaterolo è stata progettata per rispondere a specifiche richieste:

•maggiore durata d'azione

•broncodilatazione sostenuta per 24 ore

•rapida insorgenza d'azione

•monosomministrazione giornaliera

•efficacia superiore rispetto ai broncodilatatori esistenti

•profilo favorevole di tollerabilità.

Il progetto di sviluppo fu guidato dalla necessità di migliorare i LABA esistenti. Indacaterolo è strutturalmente diverso da salmeterolo e da formoterolo, essendo costituito da una testa più idrofila rispetto a formoterolo e da una coda corta lipofila. Questo aiuta ad ottimizzare le proprietà lipofiliche della molecola che promuovono una ritenzione all'interno della membrana cellulare permettendo una lunga durata d'azione e un rapido inizio dell'azione stessa (entro 5 minuti).

Strutture chimiche di indacaterolo, formoterolo e salmeterolo.

meccanismo d'azione dei beta2 stimolanti

Meccanismo d'azione di indacaterolo

Indacaterolo è un β2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione in monosomministrazione giornaliera

Indacaterolo è assunto per via inalatoria una volta al giorno con una durata d'azione di 24 ore. Quando inalato attiva selettivamente i β2 recettori sulla superficie delle cellule della muscolatura liscia a livello bronchiale, con conseguente broncodilatazione.

La lipofilia di indacaterolo spiega la sua lunga durata d'azione

I microdomini lipidici sono microdomini di membrana lipidica arricchiti di colesterolo. Essi agiscono come "siti di assemblaggio" (scaffoids), nei quali si concentrano i componenti chiave dei segnali cellulari (ad esempio i recettori β2-adrenergici e proteina G). Il raggruppamento dei recettori e degli effettori all'interno dei microdomini lipidici possono contribuire all'efficacia e alla selettività della trasduzione del segnale. Sebbene indacaterolo e salmeterolo siano simili in termini di lipofilia, indacaterolo possiede un'affinità 2 volte superiore per i microdomini lipidici rispetto a salmeterolo, il che può spiegare l'efficacia per 24 ore di indacaterolo. Per un composto idrofilo come salbutamolo la frazione di farmaco che rimane nelle membrane o nei microdomini lipidici è trascurabile e il farmaco si lega rapidamente ai β2-adrenocettori con una debole affinità prima di essere rapidamente eliminato. Questo risulta in un rapido inizio d'azione e in una breve durata dell'effetto terapeutico. Per molecole con lipofilia maggiore, il farmaco si concentra significativamente all'interno della membrana e dei domini dei microdomini lipidici prima di diffondere all'interno del polmone. Questo è probabilmente uno dei meccanismi principali che permettono all'indacaterolo una prolungata durata d'azione, grazie alla sua affinità per i microdomini lipidici (due volte maggiore rispetto a salmeterolo). La lunga durata d'azione di indacaterolo è stata dimostrata inizialmente nelle cavie. In questo studio, sono state somministrate dosi di indacaterolo, salmeterolo, formoterolo, salbutamolo o lattosio (controllo), e successivamente le cavie sono state trattate con un agente broncocostrittore (5-idrossitriptamina; 5-HT) a diversi intervalli di tempo. Indacaterolo ha dimostrato una broncoprotezione superiore a tutti gli intervalli post dose, compreso il controllo a 24 ore, rispetto alle altre molecole testate. Invece all' ED80 (dose effettiva all'80%), salmeterolo e formoterolo hanno mostrato una efficacia superiore al controllo solo fino alla dodicesima ora post dose e salbutamolo fino a due ore post dose. Indacaterolo, infine, ha un’inizio d’azione entro 5 minuti, probabilmente per via della sua elevata attività intrinseca.

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