CALCITONINA

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Cfr prima Il calcio e la_vitamina_D   Il Paratormone  Calcio e Fosforo

La calcitonina è un ormone costituito da un polipeptide che viene prodotto, negli esseri umani, dalle cellule parafollicolari (note anche come cellule C) della tiroide. E’ dunque un ormone polipeptidico, la cui funzione preminente nei mammiferi, incluso l'uomo è l'inibizione del riassorbimento osseo. Le cellule parafollicolari (C ) della tiroide, cellule derivanti embriologicamente dalla cresta neurale, che nei mammiferi migrano fino a fondersi con la bozza embrionale della ghiandola tiroidea. Le cellule C costituiscono appena lo 0,1% della massa cellulare della tiroide e sono localizzate principalmente nel terzo medio di ciascun lobo laterale. Più grandi delle cellule follicolari e fornite di un grosso nucleo chiaro le cellule C sono in grado di captare e decarbossilare i precursori delle amine, come il 5-idrossitriptofano: appartengono pertanto al sistema APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). 

 

Ormoni calciotropi ed omeostasi calcica

Le deviazioni dei livelli plasmatici del calcio dal loro range di normalità vengono prontamente corrette da modificazioni della secrezione dei principali ormoni regolatori del metabolismo del calcio. Il paratormone (PTH) e la calcitonina (CT) possono essere considerati come i componenti a rapida azione di questo sistema, mentre  la vitamina D è garante della omeostasi calcica a più lungo termine. In risposta ad un calo della calcemia le paratiroidi secernono paratormone, questo stimola il rene a produrre 1.25-(OH)2-D, con drastica riduzione dell’escrezione di calcio e mobilizzazione dello stesso dal tessuto osseo. Viceversa la CT blocca tale rimozione di calcio dall’osso e se c’è calcio nel plasma lo elimina per via renale.
 

Biochimica

La calcitonina è un polipeptide di 32 aminoacidi, con un ponte disolfuro in corrispondenza del segmento N-terminale, tra gli aminoacidi 1 e 7, ed un gruppo amidico connesso al residuo C-terminale della prolina. Entrambe queste caratteristiche sono essenziali affinché l'ormone conservi la sua attività biologica.
Sono state isolate, sintetizzate, ed immesse sul mercato, le calcitonine di numerose specie animali; al momento possono essere raggruppate in 3 gruppi principali:
1) le CT di artiodactili comprendenti quelle di maiale, di bue, e di ovini;
2) la CT umana;
3) le CT di teleostei (salmone e anguilla).
Le calcitonine dei teleostei sono però da 20 a 50 volte più potenti di quelle di altre specie, compresa quella umana: ciò a motivo della maggiore idrofilia della CT di pesce. La sostituzione del ponte disolfuro con un ponte carbonilico nella CT di anguilla, conferisce una maggiore stabilità della molecola nei confronti di agenti fisico-chimici e, a quanto pare, una maggiore attività biologica. Da qui l'impiego di calcitonina di salmone spray nella cura dell'osteoporosi post-menopausale, per prevenire le fratture ed i crolli vertebrali dell'anziano.  La CT viene sintetizzata come un precursore di elevato peso molecolare; Il gene per la CT, situato sul braccio corto del cromosoma 11, codifica tre principali peptidi: la calcitonina, la katacalcina e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP). La calcitonina e la katacalcina vengono sintetizzate come porzioni di un unico precursore, mentre il CGRP come peptide a se stante. Nonostante codificati dallo stesso gene, in alcuni tessuti, ad esempio la tiroide, è attiva solo la sequenza genica della CT; in altri, in particolare il sistema nervoso centrale e periferico, viene sintetizzato il CGRP. Questo peptide possiede un'imponente azione vasodilatatrice: la sua localizzazione nelle fibre nervose associate al sistema cardiovascolare, suggerisce che esso sia fisiologicamente coinvolto nel controllo della pressione arteriosa.
 

Produzione e funzioni della calcitonina

Lo stimolo principale per la secrezione di CT è l'aumento della concentrazione plasmatica del calcio. Sono noti altri fattori in grado di influenzare la secrezione dell'ormone ma di incerto significato fisiologico. In condizioni normali variazioni minime dei livelli serici di calcio ionizzato, non apprezzabili con i comuni metodi di determinazione della calcemia, causano una rapida immissione in circolo dei granuli secretori. A parte il calcio, i più importanti secretagoghi della CT sono probabilmente gli ormoni gastrointestinali, in particolare la gastrina. Si ritiene che il rilascio di CT indotto dalla gastrina, secreta in risposta al pasto, costituisca un meccanismo fisiologico per favorire l'immagazzinamento del calcio alimentare nel tessuto osseo ed evitare che esso venga perso con le urine. Anche il calcitriolo stimola il rilascio di CT: entrambi, CT e calcitriolo, sono elevati in gravidanza e durante l'allattamento. È stato ipotizzato che la CT possa svolgere un ruolo protettivo sullo scheletro materno in condizioni di aumentato fabbisogno calcico: quest'ultimo viene soddisfatto da un incremento dell'assorbimento intestinale. Anche gli estrogeni inducono la secrezione di CT: è ancora incerto se l'insufficienza gonadica possa causare un deficit di CT. Ma soprattutto non è stato dimostrato che tale meccanismo costituisca un importante fattore patogenetico della perdita di massa ossea che comunemente accompagna gli stati di carenza estrogenica, come ad esempio il periodo post-menopausale. L'azione biologica più importante della CT consiste nell’ostacolare il riassorbimento osseo. La CT è un potente inibitore dell'attività osteoclastica: nell'arco di pochi minuti si osserva la perdita del bordo ciliato, tipico delle cellule in fase di attivo riassorbimento scheletrico e viene depresso il rilascio degli enzimi lisosomiali necessari per la de-molizione della matrice proteica. Azioni della calcitonina e del paratormone sul metabolismo del calcioA lungo andare, tuttavia, l'inibizione del riassorbimento osseo da parte della CT è seguita da un fenomeno di "escape", vale a dire da una ripresa dei processi riassorbitivi nonostante la presenza di concentrazioni di CT che inizialmente esercitavano il massimo potere inibitorio. Il fenomeno di escape è responsabile della comparsa di refrattarietà alla CT nei pazienti trattati in maniera cronica e continuativa con questo ormone. Esso è conseguente alla perdita di recettori ossei per la CT. La down-regulation dei siti recettoriali costituisce un meccanismo di controllo comune in endocrinologia; una esacerbazione del fenomeno è il prezzo che si paga quando un ormone viene utilizzato a dosi farmacologiche per lunghi periodi di tempo. Al momento attuale non vi è l'evidenza di recettori per la CT sugli osteoblasti e pertanto non è ipotizzabile un'azione dell'ormone sulla neosintesi di tessuto osseo. Tenendo presente che l'osso è in un continuo stato di rimodellamento, è chiaro che il blocco della componente riassorbitiva del rimodellamento produce come effetto finale un aumento relativo della neoformazione di tessuto osseo. Oltre a ciò la CT agisce a livello renale riducendo il riassorbimento tubulare del calcio e del fosforo; l'effetto calciuretico della CT appare essenziale per garantire l'azione ipocalcemizzante dell'ormone, quando impiegato nel trattamento della ipercalcemia neoplastica. Il significato fisiologico della CT nell'uomo è ancora controverso: allo stato attuale il ruolo dell'ormone appare quello di proteggere lo scheletro da una pericolosa perdita di massa ossea ogni qual volta il bilancio calcico tenda a farsi negativo, come in gravidanza e nell'allattamento: in queste condizioni infatti una grande quantità di calcio è richiesta per la formazione dello scheletro fetale o per la secrezione lattea. Dal momento che nell'uomo l'apporto di calcio avviene con i pasti, e quindi in forma episodica, è probabile che la CT assolva all'importante ruolo di consentire l'immagazzinamento del calcio nello scheletro quando questo sia in eccesso, come nel periodo post-prandiale, affinché da questa riserva si possa attingere a distanza dai pasti; in tal modo il patrimonio totale di calcio rimane costante nell'arco delle 24 ore. Come già detto, meno chiaro è il ruolo di un deficit della CT nella genesi dell'osteoporosi involutiva, in particolare della forma post-menopausale. Infine la localizzazione di siti recettoriali per la CT in aree del sistema nervoso centrale, come l'eminenza mediana, apre una vasta problematica circa il possibile ruolo dell'ormone come neurotrasmettitore. In particolare il rapporto di tali siti con strutture nervose deputate alla percezione degli stimoli dolorosi, accanto al noto effetto antalgico della CT, impone ulteriori indagini circa il possibile ruolo dell'ormone nella percezione degli stimoli dolorosi.

 cfr  indice di endocrinologia