Le cellule staminali

 

appunti del dott. Claudio Italiano

  L'emopoiesi è il processo che presiede alla formazione e allo sviluppo dei vari elementi cellulari del sangue. I costituenti del sangue periferico derivano da un processo di ontogenesi complesso e sotto stretta regolazione. La pluripotente cellula emopoietica staminale si conserva autorinnovandosi e va anche incontro a una differenziazione in molteplici linee cellulari in modo da generare i quantitativi e i tipi appropriati di cellule all'interno del circolo sanguigno. Il sistema emopoietico è unico in quanto è costantemente soggetto a questo completo ciclo di maturazione mediante il quale una cellula staminale si sviluppa in varie cellule terminali altamente specializzate, che hanno esistenze di diversa durata e sono presenti in differenti quantità. Il midollo osseo deve possedere la capacità di generare tali elementi per compensare il veloce turnover normale delle cellule emopoietiche che deriva dall'invecchiamento, dall'utilizzazione e dalla migrazione negli spazi tessutali. Tale sistema, inoltre, deve avere una capacità di riserva per produrre un numero maggiore di cellule in risposta alle richieste insolite che seguono l'insorgere di emorragie, infezioni o altre situazioni di stress. La comprensione del ciclo ripetitivo dell'ontogenesi cellulare e dell'autorinnovamento che affronta queste sfide fornisce una conoscenza approfondita dei meccanismi normali e patologici dell'ematologia.

 

 

TESSUTO EMOPOIETICO

L'emopoiesi inizia nel sacco vitellino dell'embrione, dove i primi eritroblasti formano nelle isole sanguigne le prime cellule contenenti emoglobina. Dopo 6 settimane di gemmazione, il fegato fetale inizia a produrre cellule linfocitoidi primitive, megacariociti ed eritroblasti, mentre la milza le un sito secondario di eritropoiesi. L'emopoiesi si sposta, quindi, nel suo sito definitivo a lungo termine, il midollo osseo, che rappresenta la sede principale per l'emopoiesi per tutto il ciclo vitale dell'ospite normale. Agli albori, della vita, tutte le ossa fetali contengono questo midollo rigenerativo, che viene progressivamente sostituiti con il passare degli anni. Il midollo osseo degli adulti si trova solamente nello scheletro assiale ( vertebre, pelvi, coste) e nelle estremità prossimali del femore e dell'omero. Di conseguenza, i campioni di midollo osseo, indispensabili per molte diagnosi ematologiche, sono di solito prelevati dalla cresta iliaca o dallo sterno. Nelle condizioni patologiche che mettono sotto stress la capacità dello spazio midollare, come si verifica nelle malattie che provocano fibrosi del midollo osseo (malattie mieloproliferative) o nell'anemia emolitica ereditaria di grado severo (a-talassemia), si può verificare una ripresa dell'emopoiesi extramidollare nei luoghi dell'emopoiesi fetale, specialmente nella milza.

TEORIA DELLE CELLULE STAMINALI DELL'EMOPOIESI

Si ritiene che tutte le cellule emapoietiche mature derivino da una piccola popolazione di cellule staminali pluripotenti. Queste cellule, che costituiscono meno dell'1% delle cellule totali del midollo osseo, non possiedono segni morfologici distintivi e sono definite soprattutto tramite le loro singolari proprietà funzionali. Le cellule staminali hanno due caratteristiche distintive. La prima riguarda la loro notevole capacità di ricuperare e di riprodursi, ripopolando continuamente un'immensa quantità di granulociti, linfociti ed eritrociti nel corso di tutta la vita. La richiesta di un rifornimento altalenante continuo di cellule sanguigne esige un sistema emopoietico capace di produrre un numero elevato di cellule speciali in un breve tempo. Per esempio, un'infezione particolarmente violenta da parte di microrganismi scatena la liberazione di neutrofili, mentre l'ipossia o l'emorragia acuta richiedono un'accresciuta produzione di emazie. La seconda caratteristica riguarda il fatto che le cellule staminali formano una popolazione cellulare che si autorinnova mantenendo immutato il suo numero e allo stesso tempo fornendo un rifornimento continuo di cellule progenitrici di numerose linee cellulari differenti. Malgrado il loro vasto potenziale proliferativo, la maggior parte delle cellule staminali, in condizioni di normalità, si trova paradossalmente in fase di riposo, mentre solo alcune di esse si espandono o si differenziano in un determinato momento. Tuttavia, la loro capacità di proliferare è straordinaria. Gli studi condotti su topi irradiati con dosi letali hanno dimostrato la capacità di alcune cellule trapiantate (denominate cellule CFU-S [colony-forming unit-spleen, unità cellulare di origine splenica che forma colonie]) di rigenerare l'emopoiesi delle varie linee cellulari. I segnali che regolano la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti in cellule progenitrici impegnate non sono noti. I dati suggeriscono che il primo passo verso un impegno di lignaggio sia un evento stocastico (casuale); si ipotizza, inoltre, che i successivi stadi della maturazione si verifichino sotto l'influenza di fattori di crescita, denominati citochine. Le citochine agiscono su cellule diverse mediante recettori specifici. L'attivazione di questi recettori induce meccanismi di trasduzione di segnali che portano alla trascrizione di geni e infine alla proliferazione e differenziazione delle cellule. Si è anche dimostrato che questi fattori di crescita agiscono come fattori di sopravvivenza per le cellule emopoietiche in via di sviluppo, prevenendo l'apoptosi (morte cellulare programmata). Tale processo si verifica nell'ambiente cellulare del midollo osseo; è anche ben noto che l'emopoiesi dipende in parte dalle cellule non emopoietiche (fibroblasti, cellule endoteliali, osteoblasti, adipociti che compongono il microambiente del midollo osseo. La biologia delle cellule staminali è regolata anche dalle cucchine emopoietiche prodotte localmente e dalle interazioni dei legami di superficie cellulare che si verificano tra le cellule primitive ed il parenchima circostante.

MECCANISMO DI DIFFERENZIAZIONE EMOPOIETICA

L'emopoiesi procede lungo una via gerarchica strettamente regolata. Man mano che un numero maggiore di cellule primi-tive giunge a maturazione sotto l'influenza di citochine specifi-che, si verificano varie divisioni cellulari che le trasformano in cellule progenitrici impegnate verso un unico lignaggio. Allo stesso tempo perdono la loro capacità di autorinnovarsi. Dal lato morfologico, queste cellule non specifiche simili a emocito-blasti si trasformano in cellule che possono essere identificate per il loro colore, forma e contenuto granulare e nucleare. Dal lato funzionale, esse acquistano recettori cellulari di superficie caratteristici e la capacità di rispondere a specifici segnali. I granulociti e le cellule eritroidi in fase di maturazione vanno incontro a parecchie altre divisioni cellulari nel midollo osseo, mentre i linfociti raggiungono il timo e i linfonodi per completare il loro sviluppo. I megacariociti arrestano la loro divisione cellulare, ma proseguono la moltiplicazione nucleare. Queste cellule sono liberate, infine, dal midollo osseo sotto forma di eritrociti, mastcellule, granulociti, monociti, eosinofili, macrofagi e piastrine, elementi tutti pienamente funzionanti.

Cellula staminale pluripotente

La cellula staminale pluripotente non può essere distinta dal lato morfologico, ma viene meglio identificata tramite la sua espressione dell'antigene di differenziazione cellulare, ilCD34, e tramite la sua capacità di generare in vitro colonie pluripotenti. Sotto l'influenza di interleuchina-1 (IL-1), IL-3, IL-6 e di un fattore specifico per la cellula staminale (ligando c-kit o fattore di acciaio), tale cellula prosegue la sua maturazione verso una cellula capostipite di un lignaggio mieloide (CFU-granulociti/eritrociti/macrofagi/megacariociti [CFU-GEMM]) oppure verso una cellula capostipite di un lignaggio linfoide. In presenza di un fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e di IL-3, la cellula primitiva mieloide si differenzia ulteriormente in cellule figlie del suo particolare lignaggio. D'altra parte, la cellula madre linfopoietica diventerà una cellula pre-B o un pro-timocita (cellula pre-T) e abbandonerà il midollo osSeo per la sua ulteriore maturazione.

indice di ematologia