La cura dell’insonnia.

 

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La conta delle pecorelle del paziente insonnePerché curare l’insonnia? Perché quello che semplicisticamente può sembrare un sintomo, è in realtà espressione di una sofferenza cronica del paziente e di patologie spesso misconosciute. La valutazione clinica dell'insonnia, la cui gravità può essere stabilita solo in rapporto alla sua influenza sulle funzioni diurne, deve mirare prioritariamente a definire con precisione le modalità di presentazione di questo disturbo dei sonno, la sua durata, la stabilità nel tempo ed il contesto in cui esso si manifesta. Per ottimizzare i risultati dei trattamenti è importante capire se le patologie che sottendono l’insonnia costituiscano o meno le effettive cause dell'insonnia stessa o semplicemente coesistono con essa. Se, viceversa, non è possibile diagnosticare alcuna condizione medica o psichiatrica, l'insonnia rappresenta di per sé una malattia ed è definita primaria (cfr disturbi del sonno). A tale riguardo, alcuni studi di neuroimaging funzionale (condotti in particolare con l'uso della PET e della SPET) hanno evidenziato che nei pazienti affetti da insonnia primaria si verifica un aumento dei metabolismo e dell'attività neuronale, con una maggiore attività dei "brain arousal systems". In altri casi, la presenza di una o più "evidenti" malattie in comorbidità induce ad identificare l'insonnia come un sintomo associato ad una serie di condizioni patologiche e non come un disturbo dei sonno primario.

 

Formulata la diagnosi iniziale, l'efficacia delle diverse possibilità di trattamento farmacologico dipenderà in larga misura dalla relazione tra l'insonnia e le concomitanti patologie. Di frequente, l'insonnia risulta parzialmente indipendente dalla malattia in comorbidità e può non rispondere al trattamento della patologia primaria, con il risultato che a volte il disturbo dei sonno si aggrava. Gli obiettivi principali della terapia dell'insonnia consistono nell'aumento della qualità e/o della durata del sonno e-nell'attenuazione dei suoi effetti negativi sulle funzioni diurne attraverso il miglioramento dell'energia, dell'attenzione, della memoria, delle disfunzioni cognitive, dell'astenia e dei sintomi somatici; ulteriori obiettivi includono la riduzione della frequenza dei risvegli o di altri disturbi dei sonno e la formazione di una positiva e stretta associazione tra il coricarsi ed il dormire. Le possibilità di intervento si basano sulle terapie cognitivo-comportamentali per l'insonnia cronica e sul trattamento farmacologico. Tra le prime rientrano il controllo dello stimolo, le tecniche di rilassamento, il biofeedback e l'igiene dei sonno (da utilizzare insieme con le tecniche di rilassamento, la restrizione dei sonno o la terapia cognitiva), sollècitando il paziente ad adottare alcuni comportamenti che favoriscono e migliorano il sonno. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, la scelta degli agenti da utilizzare deve tenere conto di una serie di fattori importanti tra cui si annoverano il pattern dei sintomi, la risposta a precedenti terapie, la preferenza dei paziente, la disponibilità di altri trattamenti, le comorbidità, le controindicazioni, gli effetti collaterali, le interazioni con le terapie concomitanti ed i costi. Un agente ipnotico con profilo di sicurezza ideale deve essere privo di effetti residui al mattino, non deve influire sull'apprendi mento e sulla memoria, non deve indurre ricomparsa dei sintomi in seguito alla sospensione dei trattamento, non deve associarsi ad abitudine-dipendenza dopo uso protratto e deve risultare sicuro sia nei soggetti giovani che in quelli anziani. Il trattamento farmacologico dell’insonnia è a gradini dell'insonnia, e si nota come le benzodiazepine a breve emivita rappresentino l'opzione terapeutica di prima scelta.
 

I diversi step dei trattamento farmacologico dell'insonnia

La scelta dell'ipnotico deve considerare la farmacocinetica della molecola in relazione al tipo di insonnia, alla eventuale somministrazione concomitante di altri farmaci ed all'età dei paziente. A tale riguardo, il dosaggio deve essere adeguato alla minima dose efficace, che negli anziani è minore di quella necessaria nel giovane. Infine, la disponibilità di alcune benzodiazepine (ad esempio, triazolam) nella formulazione in gocce si traduce in una migliore maneggevolezza dei farmaco e permette una maggiore flessibilità nell'individuazione dei dosaggio minimo efficace, che può risultare significativamente inferiore (fino al 20%) rispetto a quello ottenibile con la formulazione in compresse.

Step dei trattamento farmacologico dell'insonnia 2"> Benzodiazepine a breve ed intermedia emivita triazolam, temazepam, zatepton, zolpidem, eszopicIone).

Approccio terapeutico di prima scelta

 Benzodiazepine alternative: se il paziente non fornisce una buona risposta al trattamento iniziate, è appropriato utilizzare una differente molecola della stessa classe.

Antidepressivi sedativi a basse dosi: in caso di fallimento terapeutico o in comorbidità alla depressione possono essere utili antidepressivi sedativi a basse dosi (ad es., mirtazapina, trazodone). Combinazioni di benzodiazepine ed antidepressivi. Altri farmaci, prescrizione droghe - non raccomandate (ad es., i barbiturici)
 

Principio

 attivo

induzione

 del

sonno

emivita

 in ore

meta

boliti

 attivi

 

alprazolam

da rapida

a media

12-15

NO

clorazepato dipotassico

rapida

48

SI

diazepam

rapida

20-50

SI

lorazepam

media

10-20

NO

prazepam

lenta

70

SI

 
Ipnotici

 benzodiazepinici

brotizolam

rapida

5

SI

flunitrazepam

rapida

19-22

SI

flurazepam

rapida

40-114

SI

lormetazepam

rapida

12-20

NO

temazepam

da media

a lenta

9.5-12

NO

triazolam

rapida

1.7-5

NO

 
Ipnotici non benzodiazepinici

zolpidem

rapida

1.5-4.5

NO

zopiclone

Rapida

3-6

SI

 Obiettivi della cura


Gli obiettivi principali della gestione terapeutica dell'insonnia consistono nell'aumentare la qualità e la quantità dei sonno, nel ridurne il tempo di latenza e nel migliorare le funzioni diurne.Per quanto riguarda il trattamento farmacologico dell'insonnia, la strategia di intervento "a gradini" prevede come approccio terapeutico di prima scelta l'impiego delle benzodìazepine ad emivita breve – breve/intermedia. La disponibilità di alcune benzodiazepine (come ad esempio triazolam) nella formulazione in gocce sì associa ad una migliore maneggevolezza dei farmaco e permette una maggiore flessibilità nell'individuazione dei dosaggio minimo efficace rispetto alla formulazione in compresse.
Perchè é meglio usare le benzodiazepine e non gli antistaminici?
In linea teorica, le opzioni farmacologiche per l'insonnia includono gli antistaminici, gli antidepressivi, le benzodiazepine, gli ipnotici non benzodiazepinici, la melatonina ed i fitoterapici. Per ciascuna di queste classi farmacologiche sono disponibili studi clinici che ne hanno valutato  l'impiego nel trattamento dell'insonnia. In particolare, per gli antistaminici di prima generazione esistono degli studi controllati versus placebo, per la verità scarsi e piuttosto datati. Sono invece presenti diversi trial controllati, randomizzati, relativi agli antidepressivi (amitriptilina, mirtazapina, trazodone), alle benzodiazepine a breve emivita (estazolam, triazolam, temazepam), agli ipnotici non benzodiazepinici (zolpidem, zoplicone, zaleplon) ed alla melatonina; infine, per quanto riguarda i fitoterapici sono disponibili studi clinici controllati e randomizzati, peraltro di scarsa qualità metodologica, soltanto per la valeriana. Analizzando i risultati di questi trial clinici inerenti al profilo di sicurezza dei farmaci studiati si osserva come l'impiego degli antistaminici si associ
 a vertigini, che negli anziani comporta il  rischio di cadute, affaticamento e secchezza delle fauci, dovuta agli effetti atropinici di questa  classe di farmaci. In effetti, il ricorso agli antistaminici per il trattamento dell'insonnia è da sconsigliare, in quanto questi farmaci, oltre ad associarsi ai già citati problemi di safety, si dimostrano scarsamente efficaci nell'induzione dei sonno, di cui possono addirittura ridurre la qualità, e causano sonnolenza residua. Per quanto riguarda gli antidepressivi amitriptilina e trazodone tra i possibili eventi avversi vanno annoverati la sedazione mattutina, la sonnolenza diurna, la potenziale tossicità cardiaca, la disfunzione sessuale e le interazioni con i farmaci metabolizzati dal isoenzima CYP2D6 dei citocromo P450; l'impiego della mirtazapina nella pratica clinica, oltre che a sedazione mattutina e sonnolenza diurna, è risultato associato alla possibile insorgenza di edema, dispnea, ipo- e ipercinesia, iperfagia, allucinazioni, delirio, convulsioni, dolore addominale e dorsale, ed agranulocitosi.
Le benzodiazepine comportano soprattutto potenziali problemi di tolleranza e dipendenza; in realtà, la possibilità che si instauri tolleranza è strettamente legata alla modalità di impiego di questa classe di farmaci ed in particolare alla frequenza di somministrazione. Pertanto, la strategia più opportuna è quella di utilizzare il farmaco alla minima dose efficace e per il più breve tempo possibile. Riguardo alla sicurezza d'impiego degli ipnotici non benzocliazepinici, i trial clinici controllati  e randomizzati avevano evidenziato la loro minore capacità di indurre sedazione diurna rispetto alle benzodiazepine, il che aveva suscitato inizialmente un notevole interesse della classe medica nei confronti di questi ipnoinducenti. Nella fase post-marketing, invece, gli ipnotici non benzodiazepinici (in particolare lo zolpidem) sono risultati responsabili di gravi eventi avversi, quali allucinazioni visive, amnesia e comportamenti inconsci inappropriati o strani (ad esempio, alcuni pazienti mangiavano ed altri guidavano durante il sonno).  Problemi di safety sono stati riscontrati anche in seguito all'impiego di alcuni fitoterapici, considerati comunemente rimedi naturali per l'insonnia sostanzialmente privi di rischi, come ad esempio la valeriana cui sono stati associati casi di disturbi psichiatrici ed allucinazioni. Analogamente, l'uso della Kava Kava, una pianta dotata di azione calmante, miorilassante ed ipnoinduttrice, ha comportato gravi problemi di sicurezza legati alla severa tossicità epatica indotta da questo prodotto fitoterapico; pertanto, nel 2002 il Ministero della Salute ha decretato la sospensione cautelativa dei prodotti parafarmaceutici contenenti Kava Kava. Infine, la melatonina,  peraltro dotata di una scarsa efficacia ipnoinducente e per la quale l'EMEA ha espresso parere o sfavorevole all'autorizzazione in commercio, è risultata carcinogena negli animali ed il suo impiego si è associato a sonnolenza diurna, rischio di depressione, affaticamento ed iperprolattinemia.
 

kava kava

Kawa-kawa, pianta dotata di azione sedativa, ipnoinduttrice


In sintesi.
In definitiva, da quanto precedentemnte esposto risulta che i trial clinici controllati e randomizzati, ancorché siano ampiamente accettati come gli studi metodolog ica mente più corretti per la valutazione dell'efficacia di nuovi interventi terapeutici, non garantiscono che il farmaco, una volta introdotto in commercio, produca benefici superiori ai potenziali rischi. Pertanto, la verifica definitiva della sicurezza d'impiego di un "nuovo" farmaco" può venire solo da un attento programma di sorveglianza post-marketing. Per diverse classi di farmaci, quali benzodiazepine, antidepressivii, ipnotici non benzodiazepinici, antistaminici, fitoterapici e melatonina, esistono tríal clinici controllati randomizzati (RCT) che ne hanno valutato l'efficacia e la sicurezza nel trattamento dell'insonnia. Ad eccezione delle benzodiazepine, considerate un'opzione terapeutica di prima scelta, l'impiego nella pratica clinica la maggior parte degli altri farmaci si è associato a gravi problemi di safety. Per definire compiutamente la sicurezza d'impiego di un "nuovo" farmaco" non sono sufficienti i risultati dei trial clinici randomizzati, ma è necessario un attento programma di sorveglianza postmarketing.
 

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