Betalattamine ed effetti collaterali

Betalattamine, effetti collaterali

Affrontando il tema dell'ipersensibilità ai chemioantibiotici, è naturale parlare subito dell'allergia alla penicillina sia perché questo antibiotico, insieme ai sulfamidici, è in grado di determinare quasi tutti i possibili quadri di natura allergica, sia perché la più grave manifestazione allergica, lo shock anafilattico, si realizza più facilmente proprio con la penicillina. È tuttavia il caso di puntualizzare come lo shock anafilattico possa essere scatenato con diversa frequenza da molti antibiotici (quasi tutti) e come l'allergia alla penicillina (e quindi anche lo shock anafilattico) sia in realtà un'allergia alle betalattamine. essendo le reazioni allergiche crociate tra i farmaci appartenenti a questa famiglia. Sembra tuttavia che il rischio immunogeno sia molto ridotto con l'impiego di alcuni derivati betalattamici sintetici (i monobattamici, ad esempio). Occorre inoltre precisare che sotto il termine generico di allergia alla penicillina vengono comprese risposte di vario tipo a derivati penicillinici molte diversi tra loro. Non si è infatti tanto allergici alla penicillina quanto ai suoi derivati, tra i quali si distinguono classicamente i determinanti maggiori (derivati penicilloili, formati per rottura dell'anello betalattamico) e i determinanti minori (acido penicilloico, acido penicillenico, acido penilloico, acide penamaldico, acido penaldico, ecc.), che sono « minori » per frequenza di formazione ma non certo per importanza allergologica, se è vero che le reazioni reaginiche, che sono in genere le più gravi, sono causate più facilmente proprio da questi determinanti. È infatti provato che i determinanti maggiori inducono più facilmente la formazione di IgM e di IgG (che sono in causa nelle immunoreazioni patogene di tipo II e di tipo III), mentre quelli minori inducono frequentemente la formazione di IgE (che sono in causa nelle immunoreazioni patogene di tipo I). È altresì provato che nell'allergia alla penicillina la presenza di IgG può inibire la formazione di IgE. Viene a questo punto da chiedersi - se è vero che l'allergia non si instaura tanto nei confronti della penicillina quanto dei suoi metaboliti - quali siano le modalità di formazione di questi determinanti allergizzanti. La maggior parte dei determinanti si forma indubbiamente fuori dell'organismo, essendo numerose penicilline poco stabili nel tempo a pH neutro (e quindi degradate in molte preparazioni per uso topico) e rapidamente decomposte a pH acido (si rammenti, al riguardo, che una soluzione di destrosio al 5% o al 10° c ha un pH acido). Ne deriva che, almeno in parte, i processi di sensibilizzazione alle betalattamine sono fenomeni connessi all'errata somministrazione di questi farmaci o per utilizzazione topica, o per l'impiego di diluenti inadatti, o per una eccessiva permanenza del farmaco in soluzione prima della sua somministrazione.

Va ancora ricordato come la penicillina ed i suoi derivati siano spesso presenti in tracce nel latte vaccino e come lo fossero in passato nei vaccini antipoliomielitici, il che può spiegare alcuni casi di ipersensibilità. Determinanti allergizzanti possono formarsi anche nell'organismo, dopo assorbimento dell'antibiotico, sia attraverso biotrasformazioni metaboliche, sia in conseguenza della degradazione delle betalattamine operata da eso- e/o endobetalattamasi prodotte da microrganismi patogeni o saprofiti. È indubbio comunque che nella genesi dell'ipersensibilità ai betalattami: una certa responsabilità spetta all'impiego scorretto di questi farmaci, e di ciò si deve opportunamente tener conto quando si voglia parlare di prevenzione a lungo termine di tale allergia. Il problema più scottante è tuttavia quello della prevenzione a breve termine delle manifestazioni allergiche, cioè il problema del depistaggio delle reazioni allergiche (e dello shock anafilattico in particolare) nel paziente da trattare con le betalattamine. Il metodo di depistaggio da più tempo applicato è quello che si avvale di tests cutanei. Qui occorre chiarire subito che l'intradermoreazione con la penicillina (il cosiddetto « pomfo ») deve essere assolutamente proscritta, perlomeno come indagine preliminare. La penicillina può e deve essere impiegata (se non si dispone di altri derivati) prima per cutireazione (con scarificazione cutanea o prick test) e solo in caso di sicura negatività della cutireazione anche per intradermoreazione. È necessario utilizzare soluzioni di penicillina appena preparate, in quanto, essendo molte penicilline instabili, il preparato diventa tanto più allergizzante quanto più tempo passa prima della sua utilizzazione, per formazione di polimeri ad alto peso molecolare. Si utilizzerà dapprima una soluzione acquosa contenente 5 U.O./ml di penicillina e successivamente, in caso di risposta negativa a questo primo test cutaneo, una seconda soluzione contenente 10.000 U.O./ml, sempre per scarificazione cutanea. Solo se anche questo secondo test sarà risultato negativo, si potrà utilizzare una soluzione contenente 10.000 U.O./ml per via intradermica. Risultati più sicuri, seppure tutt'altro che assoluti, vengono forniti dalla penicilloilpolilisina (PPL) (Cilligen, Sigma), dapprima impiegata per cutireazione e poi per intradermoreazione. Alcuni propongono l'esecuzione di tests cutanei sia con la PPL che con la penicillina e l'acido penicilloico. Soltanto con la negatività dei tests cutanei si può ritenere probabile che il paziente non andrà incontro ad una reazione allergica immediata o accelerata di tipo anafilattico. Quanto alla positività di questi tests, occorre dire che essa non dà l'assoluta certezza di una reazione allergica immediata, ma certamente impone di eseguire la terapia penicillinica solo in caso di assoluta necessità, dopo aver attentamente valutato i rischi e, soprattutto, dopo aver preso tutte le misure idonee per il pronto trattamento di una eventuale reazione anafilattica. Molto valido appare oggi il ricorso al RAST (il quale evidenzia le IgE specifiche), che si va sempre più diffondendo anche nel nostro Paese. Non si deve infine dimenticare che lo shock anafilattico, che è l'evento che in definitiva si teme e si cerca di depistare, non sempre è una manifestazione primitiva dell'allergia alla penicillina, ma è spesso preceduto da manifestazioni allergiche minori che devono essere accuratamente ricercate con un'adeguata indagine anamnestica in tutti i pazienti candidati alla terapia penicillinica. Utilizzando bene l'indagine anamnestica, si potranno selezionare i pazienti da sottoporre (insieme agli atopici) ai tests cutanei e/o al RAST. Abbiamo finora sempre parlato di penicillina, ma, come ricordato all'inizio, questa allergia è crociata non solo tra la penicillina G e le penicilline semisintetiche ma anche tra penicilline e cefalosporine (nel 20% dei casi). Per tale ragione i criteri anamnestici prima ricordati per la penicillina vanno estesi a tutte le betalattamine (per cui, appunto, è più esatto parlare sempre di allergia alle betalattamine) ed un episodio di allergia, di qualunque tipo, ad un farmaco della famiglia (penicillina o cefalosporina che sia) rende necessarie le indagini di depistaggio di cui si è parlato. L'unica eccezione a questo assioma è rappresentata dal frequente esantema maculo-papuloso (e non dall'orticaria) da ampicillina, esantema che non avrebbe una patogenesi allergica simile alle manifestazioni finora descritte bensì una patogenesi tossico-allergica riferibile ad impurità proteiche presenti nelle preparazioni commerciali di questo antibiotico. Tale manifestazione cutanea, molto frequente (fino al 10% dei soggetti trattati, ma addirittura fino al 100% dei casi se il paziente trattato è affetto da mononucleosi infettiva), non è pruriginosa, non si accompagna a sintomi sistemici e non richiede la sospensione del trattamento né controindica la successiva somministrazione di altre penicilline o diversi betalattamici. Prima di concludere l'argomento è opportuno soffermarsi sull'incidenza percentuale dell'allergia alle betalattamine ed alle penicilline in particolare. In questo campo vi sono sensibili differenze nelle varie statistiche: si passa infatti, per quanto riguarda le reazioni allergiche alle betalattamine globalmente considerate, dallo 0,10% di alcuni Autori al 10% di altri; ovviamente quest'ultima percentuale comprende anche gli esantemi maculo-papulosi da ampicillina, che - come detto - non devono essere considerati di natura allergica. Per quanto riguarda poi lo shock anafilattico, la sua incidenza oscilla nelle varie statistiche da 4 a 40 casi ogni 100.000 pazienti trattati (con letalità del 10%): anche in questo campo, come si vede, le differenze appaiono notevoli. Tutti i betalattamici, dunque, possono determinare uno shock anafilattico, anche se è la penicillina G il membro della famiglia più frequentemente incriminato (specialmente in passato, quando si utilizzavano preparati meno purificati degli attuali). Gli antibiotici betalattamici orali molto raramente determinano shock anafilattico e, in generale, le cefalosporine sono meno anafilattogene delle penicilline. Sicuramente, secondo la totalità degli Autori, l'incidenza delle reazioni allergiche alle betalattamine risulta sensibilmente inferiore in campo pediatrico. La nostra esperienza ci trova perfettamente consenzienti con quest'ultima osservazione.

 


 

Profilassi dello shock anafilattico

Nei limiti del possibile è da evitarsi l'impiego delle betalattamine in pazienti con anamnesi positiva per pregresse reazioni ad un farmaco di questo gruppo ed in pazienti asmatici o con diatesi allergica. In casi del genere l'impiego delle betalattamine andrebbe subordinato all'esecuzione dei tests cutanei di sensibilità e/o al RAST. Allorquando non sia possibile eseguire un tale screening di sensibilità, è indispensabile dal punto di vista clinico e medico-legale attenersi alle seguenti direttive:
- mettere il paziente al corrente della necessità dell'impiego di una betalattamina e dei suoi possibili inconvenienti;
- eseguire personalmente la somministrazione del farmaco;
- trattenere il paziente in osservazione per circa un'ora dopo la somministrazione dell'antibiotico;
- avere a disposizione i farmaci necessari per il trattamento d'urgenza dello shock anafilattico.
Il trattamento con betalattamine nei pazienti in cui è stata documentata, con i tests cutanei o con il RAST, una sensibilizzazione alla penicillina va limitato ai casi in cui è strettamente indispensabile la terapia con questi antibiotici casi, ad esempio, di endocardite lenta). Sono stati proposti vari metodi per il trattamento di questi pazienti. Alcuni consigliano la somministrazione profilattica di cortisonici ed efedrina o aminofillina; altri invece propugnano, insieme al trattamento cortisonico, una desensibilizzazione del paziente secondo la tecnica delle dosi subentranti di Besredka: si parte da dosi molto basse (ad esempio, per la penicillina G, 5 L .0.) per via orale e si sale progressivamente, raddoppiando la dose ogni 20' e passando alla via intradermica, ma con dosi iniziali bassissime, dopo aver raggiunto le 50.000 U.O. per os.

Terapia dello shock anafilattico e dell'edema angioneurotico

Perché la terapia dello shock anafilattico abbia successo, è molto importante la rapidità con cui viene instaurata. È perciò indispensabile che il paziente si trovi presso l'ambulatorio del medico o, meglio ancora, in ospedale, e che il medico abbia a disposizione tutti i farmaci necessari per il trattamento. In caso di shock anafilattico le misure terapeutiche consistono nella somministrazione di adrenalina (1 mg nell'adulto e 0,02 mg/kg nel bambino, da ripetersi a dosi dimezzate ogni 10', per via sottocutanea e solo eccezionalmente per via endovenosa), di clorfeniramina (20 mg per via endovenosa nell'adulto), di idrocortisone per via endovenosa (10 mg/kg) ed eventualmente di levarterenolo; possono rendersi necessarie l'ossigenoterapia e la respirazione artificiale. Solo nei casi in cui è presente una componente angioneurotica sono indicati anche gli antistaminici per via endovenosa, mentre se si associa dispnea o broncospasmo è utile somministrare aminofillina per via endovenosa (0,25-0,5 g nell'adulto, 3 mg/kg nel bambino).

indice argomenti di infettivologia