DEFICIT DI VASOPRESSINA: DIABETE INSIPIDO

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 cfr altri argomenti all'indice di  endocrinologia

L'ipofisi: patologie connesse con ipo ed iperpituitarismo parte I  La condizione di sella vuota, la mancata funzione dell'ipofisi.  L'ipofisi: Nani e Giganti, patologie connesse con ipo ed iperpituitarismo parte II  L'ipofisi: generalità.

Il termine diabete insipido indica il passaggio all'interno del corpo di un'ampia quantità di liquidi diluiti. Questo stato di eccessiva introduzione di acqua e di poliuria ipotonica può essere dovuto a:
-  riduzione della liberazione di AVP (argininina-vasopressina od ormone ADH, antidiuretico) in risposta a normali stimoli fisiologici (diabete insipido centrale o neurogeno)
- insufficiente risposta renale alla vasopressina (diabete insipido nefrogeno).

 

FISIOPATOLOGIA


 II deficit di vasopressina in risposta a stimoli appropriati può derivare da lesioni di numerosi siti funzionali della catena fisiologica di eventi che regolano la secrezione dell'ormone. Si possono distinguere quattro tipi di diabete insipido centrale. I pazienti con il primo tipo presentano un aumento molto modesto dell'osmolalità urinaria anche in presenza di un notevole aumento dell'osmolalità plasmatica e nessuna evidenza di secrezione di AVP durante l'infusione di soluzione fisiologica ipertonica. Questi pazienti non sono in grado di secernere AVP. Nel secondo tipo si ha un brusco aumento dell'osmolalità urinaria durante la disidratazione, ma non si evidenzia una soglia osmotica durante l'infusione di soluzione ipertonica. Questi pazienti hanno un meccanismo alterato degli osmocettori, ma sono in grado di secernere AVP in risposta all'ipovolemia o a una grave disidratazione. I pazienti con il terzo tipo di malattia presentano un certo aumento dell'osmolalità urinaria in seguito all'aumento dell'osmolalifà plasmatica e hanno un'elevata soglia osmotica per la liberazione di AVP. Questi pazienti hanno un meccanismo di secrezione lento dovuto a un aumento della soglia degli osmorecettori. Nei pazienti con il quarto tipo di malattia, l'osmolalità urinaria e quella plasmatica sono spostate a destra della curva normale. La secrezione di AVP in questi pazienti inizia a livelli normali di osmolalità plasmatica, ma è inferiore ai livelli normali dal punto di vista quantitativo. I pazienti affetti dal secondo, terzo e quarto tipo di malattia possono disporre di un buon meccanismo di antidiuresi in risposta alla nausea, alla nicotina, alla metacolina alla clorpropamide o al clofibrato; ciò indica che la sintesi di AVP è sufficiente a permettere una adeguata capacità di concentrazione delle urine in presenza di un appropriato stimolo alla secrezione. In rari casi i pazienti che sono affetti dal secondo, terzo e quarto tipo di malattia presentano un'ipernatriemia asintomatica associata o meno a lieve poliura.
 

EZIOLOGIA

Il diabete insipido insorge frequentemente nei bambini o all'inizio della vita adulta (con età mediana d'insorgenza pari a 24 anni) ed è più frequente nei maschi che nelle femmine. Le cause più importanti erano le seguenti: 1) il diabete insipido è determinato da lesioni neoplastiche o infiltrative dell'ipotalamo o dell'ipofisi, compresi adenomi ipofisari, craniofaringiomi, germinomi, pinealomi, tumori metastatici, leucemia, istiocitosi X e sarcoidosi. In circa il 60% di questi pazienti era presente una parziale o completa perdita della funzione dell'ipofisi anteriore. 2) il diabete insipido può essere determinato da un intervento sull'ipofisi o sull'ipotalamo ed era solitamente associato a ipopituitarismo. Il diabete insipido indotto chirurgicamente solitamente si sviluppa da 1 a 6 giorni dopo l'intervento chirurgico e spesso scompare dopo pochi giorni; può non ripresentarsi o può tornare e diventare cronico dopo una latenza di 1 -5 giorni. La rimozione del lobo posteriore dell'ipofisi produce un diabete insipido permanente solo se viene sezionato il peduncolo ipofisario a un livello sufficientemente alto da indurre una degenerazione retrograda della maggior parte dei neuroni del nucleo sopraottico. 3) Il diabete insipido era insorto in seguito a gravi traumi cranici, solitamente associati a fratture del cranio; esso era associato a ipopituitarismo in circa un sesto dei pazienti. La remissione spontanea del diabete insipido traumatico può verificarsi anche dopo 6 mesi, presumibilmente per la rigenerazione degli assoni distrutti entro il peduncolo ipofisario. 4) Il diabete insipido idiopatico solitamente inizia nell'infanzia e raramente (meno del 20% dei casi) è associato a una disfunzione ipofisaria anteriore. La diagnosi può essere posta solo dopo che un'attenta ricerca non ha evidenziato tumori, lesioni infiltrative o vascolari, oppure altre cause di deficit di AVP. La presenza di ipo­pituitarismo anteriore o iperprolattinemia, così come l'evidenza radiologica di lesioni entro o sopra la sella turcica, deve indurre a continuare la ricerca di una lesione causale a intervalli di 3-12 mesi. La diagnosi di diabete insipido idiopatico è posta con mag­giore sicurezza se ai successivi controlli i reperti negativi au­mentano. Nel diabete insipido idiopatico possono essere ridotti i neuroni dei nuclei sopraottico e paraventricolare ed è possibile la presenza di anticorpi circolanti anti-nuclei ipotalamici. In rari ca­si, il diabete insipido può essere ereditato sia come difetto isolato che come parte di una sindrome autosomica recessiva (DID-MOAD) caratterizzata da diabete insipido (DI), diabete mellito (DM), atrofia ottica (OA, da optic atrophy) e sordità (D, da deafness) (detta anche sindrome di Wolfram). Sette pazienti avevano un'encefalomalacia non traumatica dipendente da diverse cause, tra cui shock, arresto cardiorespiratorio, encefalopatia ipertensiva, avvelenamento e meningite; ognuno di essi presentava morte cerebrale e le funzioni vitali erano mantenute artificiamente. Il diabete insipido centrale è stato osservato in pazienti con ipofisite linfocitaria e AIDS. In questo ultimo grup­po di pazienti il diabete insipido può essere provocato da infe­zioni del sistema nervoso centrale da virus herpes simplex, Toxoplasma gondii o citomegalovirus; sono stati osservati anche linfomi del sistema nervoso centrale. Il diabete insipido può manifestarsi durante la gravidanza per poi scomparire pochi giorni dopo il parto, oppure può esordire dopo il parto in donne con sindrome di Sheehan, specialmente quando venga trattato il deficit di cortisolo. Sempre durante la gravidanza, una forma lieve di diabete insipido può accentuar­si o migliorare, oppure si può sviluppare un diabete insipido re­sistente all'AVP, probabilmente in seguito all'aumento dei livelli circolanti di vasopressinasi di origine placentare. Questi pa­zienti, fortunatamente, rispondono positivamente alla somministrazione di desmopressina.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

La poliuria, l’eccessiva sete e la polidipsia sono pressoché sempre presenti nel diabete in­sipido. Questi sintomi insorgono improvvisamente sia quando la malattia si presenta per la prima volta, sia quando, durante una terapia a lungo termine, scompaiono gli effetti dell'AVP somministrata. Nei casi gravi le urine hanno un colore pallido e il loro volume può essere veramente cospicuo (16-24 1/die), tale da richiedere minzioni ogni 30-60 minuti durante il giorno e la notte. Più frequentemente, tuttavia, il volume urinario è solo modestamente aumentato (2,5-6 1/die) e talvolta può essere inferiore a 2 1/die, non costituendo un particolare motivo di preoccupazione per il paziente. Una concentrazione urinaria inferiore a 290 mmol/kg (con peso specifico inferiore a 1,010) è comune; tuttavia, la concentrazione può essere maggiore di quel­la del siero quando soggetti affetti dalla malattia in forma lieve vengono sottoposti a privazione idrica. Il modesto aumento dell'osmolalità sierica conseguente alla poliuria ipotonica stimola la sete. Si ingeriscono grandi quantità di liquidi con preferenza per le bevande fredde. Benché la sete sia probabilmente secondaria alla perdita di acqua, la sommini­strazione di AVP spesso elimina o riduce la sete, anche in as­senza di assunzione di liquidi. Il normale funzionamento del centro della sete assicura la stretta correlazione tra polidipsia e poliuria, per cui raramente si può riconoscere una disidratazione, se si eccettua un mode­sto aumento della concentrazione del sodio plasmatico. Tutta­via, quando la reintroduzione dell'acqua escreta non è adeguata, la disidratazione può diventare grave determinando astenia, febbre, disturbi psichici, ipotensione, tachicardia, prostrazione e morte. Questi segni clinici sono accompagnati da un aumento progressivo dell'osmolalità e della concentrazione plasmatica del sodio, che può talvolta superare livelli di 175 mmol/l. L'adipsia non è tipica del diabete insipido, ma può derivare da un funzionamento alterato del centro ipotalamico della sete, dovuto a un'estensione della stessa causa che ha determinato il dia­bete insipido. In alternativa, la disidratazione può insorgere du­rante gli stati d'incoscienza dovuti ad anestesia per interventi chirurgici, trauma cranico o altre cause. L'idronefrosi e l'insufficienza renale sono rare complicanze della poliuria, riscontrabili specialmente nei pazienti che non riescono a svuotare adeguatamente la vescica per atonia vescicale, stenosi ureterali o per altre cause.
 

TEST DIAGNOSTICI

Le cause di poliuria ipotonica possono solitamente essere riconosciute attraverso un approccio clinico pragmatico. Anche se stimoli come nausea, somministrazione di nicotina, ipoglicemia e ipotensione possono determinare la liberazione di AVP, i risultati sono clinicamente irrilevanti. E di scarsa importanza per il paziente con diabete insipido sintomatico che uno o più di questi stimoli non osmotici conservi la capacità di indurre la liberazione di AVP. Le procedure che utilizzano le determinazioni osmolali plasmatiche e urinarie sono prontamen­te disponibili, attendibili e sicure e permettono al medico di porre diagnosi rapidamente e di intraprendere la terapia. Anche quando la misurazione dell'osmolalità non permette di formulare la diagnosi, solo raramente si rende necessario il costoso e dispendioso dosaggio dell'AVP plasmatica o urinaria. I test diagnostici non dovrebbero essere effettuati in presenza di patologia tiroidea non trattata o deficit surrenale, oppure in presenza di diuresi osmotica (per es., diabete mellito non compensato). La pratica di correlare osmolalità plasmatica e urinaria è particolarmente utile dopo interventi neurochi­rurgici o dopo trauma cranico. Questa procedura può portare rapidamente alla diagnosi differenziale tra diabete insipido ed eccessiva somministrazione parenterale di liquidi. Se necessario, in alcuni pazienti si può ridurre l'idratazione per via endovenosa e ottenere ripetute misure dell'osmolalità plasmatica e urinaria e poi tracciarne i valori su grafico come nella figura 330.3, per verificare se tale rapporto è normale.
 

Test di disidratazione

Un metodo semplice e attendibile per diagnosticare il diabete insipido e per differenziare il deficit di AVP da altre cause di poliuria consiste nel confrontare l'osmolalità urinaria dopo disidratazione e dopo somministrazione di AVP. Questo test può e deve essere associato alla valutazione della relazione tra osmolalità plasmatica e urinaria. La massima capacità di concentrazione urinaria ha una note­vole variabilità e non si può stabilire alcun limite minimo di "normalità" nei pazienti con malattie aspecifiche in cui la produzione di AVP sia adeguata. E impossibile distinguere tra de­ficit di AVP e normale secrezione di AVP se si utilizza unicamente il livello di osmolalità urinaria ottenuta dopo determinati periodi di privazione d'acqua. Diversamente, se dopo disi­dratazione prolungata la somministrazione di AVP induce un ulteriore aumento dell'osmolalità urinaria, ci sono validi motivi per sospettare un deficit di AVP.

Procedimento

Si sospendono i liquidi per un periodo sufficiente a raggiungere un'osmolalità urinaria costante (aumento orario <30 mmol/kg per almeno 3 ore successive). Ciò, di solito, causa una perdita di peso di almeno 1 kg. Nei pazienti in cui la diuresi giornaliera è superiore a 10 litri la disidratazione deve ini­ziare tra le 4 e le 6 del mattino, così che il paziente possa es­sere attentamente controllato e il test possa essere sospeso se la perdita di peso è superiore a 2 kg o se si osserva un dete­rioramento delle condizioni cliniche. Nei pazienti in cui il volume urinario è solo lievemente aumentato o nei pazienti iponatriemici la privazione d'acqua può iniziare a mezzanotte. I campioni di urine vengono raccolti ogni ora per valutare l'osmolalità dalle 6 del mattino fino a mezzogiorno e prefe­ribilmente finché l'osmolalità si sia stabilizzata per 3 ore consecutive. Dopo la terza ora di osmolalità urinaria stabile, al paziente vengono somministrate 5 unità di AVP in soluzione acquosa o 1 μg di desmopressina sottocute oppure 10 μg di desmopressina per via nasale.. L'osmolalità plasmatica è determinata immediatamente dell'iniezione di AVP e l'osmolalità urinaria è misurai campione di urine raccolto 30-60 minuti dopo l'iniezione.
 

Interpretazione

Nei soggetti con normale funzione ipofisaria  l'osmolalità urinaria non aumenta mai più del 9% dopo iniezione di AVP, qualunque sia la massima osmolalità raggiunta con la sola disidratazione: nel diabete insipido centrale l’aumento è superiore al 9%. Per assicurare un'adeguata disidratazione, l'osmolalità plasmatica prima dell'iniezione di AVF ve essere superiore a 288 mmol/kg. Nei pazienti che prese no poliuria per una patologia renale, deplezione di potassio diabete insipido nefrogeno si osserva un modico aumento dell'osmolalità urinaria dopo disidratazione, senza ulteriori aumenti dopo iniezione di AVP. I pazienti con polidipsia psicogena (polidipsia primitiva) spesso necessitano di una privazione d'acqua prolungata prima che l'osmolalità del plasma si porti su valori di 288 mmol/kg e prima che sia raggiunte livello costante di osmolalità urinaria; l'osmolalità urinaria menta meno del 9% dopo somministrazione di AVP esogeni. Infusione di soluzione fisiologica ipertonica.  Questo test è volta necessario al fine di differenziare una polidipsia primitivee dal diabete insipido centrale parziale; nel primo caso la soglia osmotica è bassa, normale o lievemente elevata, mentre nel secondo caso questa soglia è assente o significativamente elevi Il test di infusione di soluzione fisiologica ipertonica è più preciso del test dell’assetamento e fornisce maggiori dati quantitativi; tuttavia, alcuni pazienti non tollerano l'infusione di soluzione fisiologica ipertonica e la procedura è tecnicamente complessa.
 

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

II diabete insipido deve essere < stinto dalle altre forme di poliuria ipotonica (quali la polidipsia p maria e il diabete insipido nefrogeno) e dalle condizioni di diuesi osmotica.

Principali sindromi poliuriche

Disturbi primitivi dell'assunzione o dell'eliminazione di acqua
Eccessiva introduzione di acqua
Polidipsia psicogena
Malattie ipotalamiche: istiocitosi X, sarcoidosi, traumi
Polidipsia indotta da farmaci
Tioridazina
Clorpromazina
Farmaci anticolinergici (secchezza delle fauci)
Inadeguato riassorbimento tubulare dell'acqua filtrata
Deficit di vasopressina
Diabete insipido centrale
Inibizione della secrezione di AVP da farmaci  Antagonisti dei narcotici
Insensibilità del tubulo renale all'AVP
Diabete insipido nefrogeno (congenito e familiare)
Diabete insipido nefrogeno (acquisito)
Malattie renali croniche, dopo uropatia ostruttiva, stenosi monolaterale dell'arteria renale, dopo trapianto re naie, dopo necrosi tubulare acuta
Deficit di potassio, compreso l'iperaldosteronismo pri mitivo
Ipercalcemie croniche, compreso l'iperparatiroidismo
Da farmaci: litio, anestesia con metossiflurano, demetil clortetraciclina
Malattie sistemiche: mieloma multiplo, amiloidosi, anemia a cellule falciformi, sindrome di Sjògren
Disturbi primitivi del riassorbimento renale dei soluti (diuresi osmotica)
Glucosio: diabete mellito
Sali, in particolare cloruro di sodio
Malattie renali croniche, soprattutto la pielonefrite cronica
Dopo somministrazione di diuretici, compreso il mannitolo
endocrinologia