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Pertanto, in una donna che lamenti insonnia grave come il sintomo più invalidante  della menopausa, ripetute vampate di calore, più intense nelle ore notturne, e uno stato d'ansia paralizzante, la strategia terapeutica deve basarsi sul trattamento con ipnotici ed antidepressivi, sull'ecologia degli stili di vita e sulla terapia ormonale sostitutiva, finalizzata alla stabilizzazione dei set point ipotalamici, al ripristino/migliora mento dell'architettura dei sonno ed alla riduzione della mialgia e delle artralgie. In conclusione, considerando frequenza e impatto dei disturbi dei sonno nella donna, in occasione di ciascuna visita medica bisogna sempre indagare la qualità e la quantità dei sonno, nonché il rispetto dei ritmo sonno-veglia. Nella donna un'alterazione della qualità e quantità di sonno dei bìoritmo comporta alterazioni a livello neurovegetativo, affettivo- emotivo e sessuale, disturbi dell'umore, alterazioni del ciclo mestruale, nonché alterazioni endocrine e neurobiologíche della menopausa  i. Le alterazioni precoci della qualità dei sonno nella donna gravida si associano ad un rischio significativo di depressione in gravidanza e in puerperio; inoltre, il russare e le apnee notturne aumentano il rischio di ipertensione arteriosa in gravidanza e di pre-eclampsia                            

  Patologie e studi sul sonno.

       A tale riguardo, sono indicativi i risultati forniti da due studi osservazionali (MORFEO I e II), relativi alla realtà italiana, che hanno valutato vari aspetti inerenti all'insonnia ed al suo trattamento nell'ambito della Medicina Generale. In particolare, dal punto di vista epidemiologico è emerso che nel nostro Paese l'insonnia è un problema che riguarda circa 12 milioni di persone, di cui circa la metà non ha mai ricevuto la diagnosi.   Più in  dettaglio, lo studio MORFEO I ha evidenziato la superiore incidenza dell'insonnia nelle donne, in cui la componente ormonale riveste probabilmente un ruolo chiave e che l'insonnia si riscontra frequentemente in pazienti affetti da diverse patologie organiche, a volte importanti, tra cui quelle a carico dei sistema muscolo-scheletrico, digerente, endocrino, immunitario e, in particolare, cardiocircolatorio. Inoltre, è stata confermata l'associazione dell'insonnia con una maggiore incidenza di malattie psichiatriche; ad esempio, nei soggetti insonni sono stati rilevati quadri depressivi di diversa gravità con una frequenza più elevata rispetto ai non insonni.

                Lo studio MORFEO 2 ha indagato anche le possibili cause dell'insonnia, evidenziando che nel 18.5% dei pazienti valutati (n=2755) si tratta di un disturbo primario, mentre in oltre la metà dei casi essa è secondaria ad ansia (24.4%), eventi stressanti (23.7%) e depressione (6.4%). Nonostante l'insonnia peggiori la qualità di vita e produca effetti negativi sulla prognosi delle malattie concomitanti, lo studio ha rivelato che il 56% della popolazione esaminata non era  ancora trattato e circa il 15% dei soggetti in terapia (n=1 211) forniva una risposta non adeguata al trattamento.  Esaminando i motivi per i quali i soggetti insonni non erano trattati (n= 1544), è  emerso che i medici di Medicina Generale, i principali decisori (66%) dei trattamento nei restanti 1211 soggetti (specialisti: 26.7%, autoprescrizione: 73%), non trattavano l'insonnia perché il     paziente non se ne era mai lamentato, oppure se essa era insorta di recente. Se si considerano i dati di farmacoepidemiologia dei Rapporto Nazionale 2008 sull'uso dei farmaci, che si riferiscono alle prescrizioni effettuate su una popolazione complessiva di circa 740.000 assistibili di età maggiore di 14 anni registrati nelle liste dei medici di Medicina Generale al 31-12-2008, si osserva che al primo posto tra le prime venti categorie terapeutiche di classe C a maggiore spesa figurano benzodiazepine ed analoghi. Questo dato deve indurre a considerare l'importanza della gestione appropriata, efficiente ed efficace di questi importanti strumenti terapeutici. A tale riguardo va sottolineato come anche la formulazione possa contribuire ad ottimizzare l'impiego di tale classe di farmaci.

Classificazione dei disturbi del sonno.

                               La classificazione dei disturbi dei sonno si basa fondamentalmente su due sistemi nosografici di riferimento:

•  -International Classification of Sleep Disorders (ICSD)

• - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (DSM-IV-TR).

Entrambi i due sistemi distinguono i disturbi dei sonno in primari e secondari o associati ad altre patologie.

 Classificazione dei disturbi dei sonno secondo ICSD (Intemational Classification of Sleep Disorders)

 In particolare, facendo riferimento all'ICSD , i disturbi primari del sonno includono le parasonnie, intese come comportamenti anomali o eventi correlati con specifici stadi dei sonno o con il passaggio sonno-veglia, sonno NREM- sonno REM e le dissonnie, caratterizzate da anomalie dei meccanismi che generano gli stati di sonno e di veglia e che regolano il ciclo sonnoveglia; a loro volta sono distinte in disturbi intrinseci ed estrinseci, a seconda che originino da cause operanti all'interno o al di fuori dei meccanismi fisiologici dei sonno nonché in disturbi dei ritmo circadiano dei sonno. Tra le parasonnie rientrano i disturbi dell'arousal come ad esempio, il pavor nocturnus, il sonnambulismo ed il REM behaviour che si manifesta con perdita dell'atonia muscolare tipica dei sonno REM e quindi con la comparsa di attività motoria complessa durante il sonno REM. Nell'ambito delle dissonnie, sono esempi di disturbi intrinseci dei sonno: la narcolessía, la sindrome delle gambe senza riposo e la sindrome delle apnee morfeiche tipo ostruttivo (OSAS), caratterizzata da sintomi notturni caratteristici, quali il russamento abituale, la presenza di pause respiratorie, e di risvegli con sensazione di soffocamento, movimenti corporei al termine dell'apnea e nicturia, e diurni, tra cui, i più importanti sono l'eccessiva sonnolenza, cefalea mattutina e difficoltà di concentrazione, fino al deterioramento cognitivo. Un ulteriore ed importante disturbo intrinseco dei sonno è rappresentato dall'insonnia, definita come difficoltà ad iniziare o a mantenere il sonno, che perde le sue capacità ristoratrici. Un’insonnia, la cui prevalenza nella popolazione generale varia dal 10% al 48%, rappresenta il 90% dei disturbi dei sonno. Dal punto di vista nosografico, la tipizzazione dell'insonnia può essere effettuata in base al periodo di comparsa, alla durata ed al tipo di evoluzione. Per quanto riguarda il periodo di comparsa nella notte, l'insonnia è distinta in:

• iniziale (difficoltà di addormentamento, che richiede oltre 30-40 minuti),

• centrale (veglia infrasonno prolungata con aumento dei numero di risvegli notturni e dei tempo di veglia ad ogni risveglio) e terminale (risveglio mattutino precoce).

La tipizzazione per durata individua l'insonnia a breve termine (3-4 giorni), l'insonnia transitoria (2-3 settimane) e l'insonnia cronica, quando si protrae per mesi o anni. Infine, in base al tipo di evoluzione, l'insonnia può essere persistente, se ha durata indefinita, periodica con comparsa quasi regolare nella settimana, nel mese o nell'anno (disturbi dell'umore, ciclo mestruale) oppure recidivante, quando compare in maniera imprevedibile o irregolare. Tra i disturbi dei sonno secondari ad altre patologie i più importanti sono quelli medico-psichiatrici. Si tratta in questi casi di condizioni patologiche, come l'alcolismo, la depressione o l'ansia, che pur non essendo primariamente disturbi dei sonno si associano quasi costantemente ad una sua alterazione, più spesso come insonnia, ma talvolta come eccessiva sonnolenza durante il giorno. A questo riguardo l'insonnia si ritrova anche nel 90% dei pazienti affetti da depressione, e a sua volta si associa anche ad ansia nel 35% dei casi. L'insonnia si trova anche nel 30% dei pazienti affetti da alcolismo. Dal punto di vista clinico dell'insonnia nella depressione va molto oltre quello della semplice associazione: l'insonnia rappresenta un sintomo "civetta" della depressione, dal momento che precede la sua insorgenza in oltre il 40% dei casi al primo episodio e nel 56% delle recidive. I disturbi dei sonno, insieme all'astenia ed alla perdita di interessi, sono i sintomi residui più comuni della depressione ed assumono un significato prognostico negativo rispetto al solo 25% dei pazienti senza sintomi residui. Un’insonnia, perciò, rappresenta un vero e proprio indice di vulnerabilità alla depressione. In pratica, lo stress creato dall'insonnia può attivare la catena di eventi psicobiologici che favorisce lo sviluppo della depressione così come le preoccupazioni diurne e le ruminazioni diurne che intrudono anche nella notte, aumentano l'arousal, mentale e neurofisiologico, inducono l'insorgenza dell'insonnia e ne favoriscono la cronicizzazione.

Terapia con benzodiazepine  

La terapia con benzodiazepine rappresenta la terapia più seguita ed evidente per la cura dell'insonnia. Il problema è capire quale sia quella più indicata, se cioè occorra una benzodiazepina che induca il sonno, cioè ad azione rapida, ma col rischio di dipendenza del soggetto consumatore del farmaco (!), oppure una benzodiazepina a lunga emivita, col rischio di avere minore dipendenza ma effetto nullo sull'addormentamento. Allo scopo la farmacopea ci ha dato anche molecole ipnotico-inducenti, come lo zolpidem e zopiclone e benzodiazepinici che hanno un'azione ipnotica ed altre molecole con sola azione sedativa dell'ansia.  Il sito d'azione dei farmaci ansiolitici è la sinapsi GABAergica. Il recettore GABA_A che riceve il segnale dell'aminoacido inibitore acido gamma-amino butirrico (GABA), è presente sui neuroni  che controllano il tono dell'umore, lo stato emozionale ed il processo cognitivo. Sul recettore GABA_A,  costituito da cinque subunità, oltre al GABA agiscono i barbiturici, l'etanolo, i neurosteroidi e le benzodiazepine. Le subunità dei recettore  GABA_A, sono distinte nei sottotipi alfa (W -6), beta (β1 -3) e gamma (γl -3), dette isoforme. Il neurone può sintetizzare le varie subunità, attivando preferenzialmente i geni che le esprimono, ed assemblarle in maniera differente dando luogo a diverse configurazioni strutturali dei recettore. Ciò comporta la produzione di recettori differenti a seconda dei diversi momenti funzionali o farmacologici, il che si traduce in una diversa sensibilità dei recettore alle varie molecole  che agiscono su di esso. Infatti, mentre il sottotipo recettoriale (αl ha un'elevata affinità per le benzodiazepine (ad esempio, triazolam) e per gli ipnotici non benzodiazepinici (zaleplon, zolpidem), le isoforme (α2, α3, α 5 presentano un'alta affinità per triazolam ed una bassa affinità per zaleplon, zolpidem, i sottotipi (α4 e α6 sono invece insensibili sia alle benzodiazepine sia agli ipnotici non benzodiazepinici. L'importanza della differente struttura dei recettore GABA_A  in termini di risposta alle benzodiazepine è stata dimostrata da studi sperimentali condotti su topi transgenici portatori della mutazione nella sequenza aminoacidica delle subunità alfa dei recettore GABA_A  in cui il  residuo 101 istidina è stato sostituito dall'arginina (His1011Arg).   In particolare, è emerso che il diazepam svolgeva sia l'azione sedativa che ansiolitica nei topi “wild type", mentre negli animali transgenici portatori della mutazione (His101Arg) nella subu  nità W questa molecola esercitava soltanto l'effetto ansiolitico. Questi risultati indicano che le proprietà sedative, ma non quelle ansiolitiche, delle benzodiazepine sono mediate dall'isoforma α1 dei recettore GABA_A . Un altro studio sperimentale ha evidenziato che l'azione ansiolitica del diazepam era assente nei topi con mutazione puntìforme W(H 10 1 R), indicando il fatto che l'effetto ansiolitico dei farmaci benzodiazepinici è mediato dal recettore α2 ' GABA_A. Pertanto, una modificazione della struttura recettoriale intesa in termini di diverso assemblaggio delle isoforme, che avviene sotto la pressione dei fattori ambientali, compresi i farmaci, può spiegare la mancata risposta al trattamento, ma anche fenomeni quali la tolleranza, la dipendenza o l'astinenza. Di recente è stato evidenziato che i recettori dei GABA sono sensibili anche ai derivati ed ai metaboliti dei progesterone, i quali potenziano la trasmissione GABAergica dando luogo ad effetti farmacologici (ansiolitico, sedativo- ipnotico, anticonvulsivante) simili a quelli delle benzodiazepine.

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