D* Possiamo avere forme acute e forme croniche che si riferiscono ad una grave insufficienza funzionale del fegato accompagnata ad encefalopatia e coma in paziente che hanno una un’epatopatia da meno di 8 settimane. L’insufficienza epatica fulminante, nella grande maggioranza dei casi, dura da 1 a 4 settimane ed ha esito fatale nel 70-95% dei pazienti.

La forma di encefalopatia epatica persistente si protrae per sei settimane, per mesi ma la vediamo poco.

Si caratterizza per disturbo neuropsichico, con meccanismo d’azione che consegue ad uno shunt porto-sistemico.

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• FORME ACUTE O CAUSE DI INSUFF.EPATICA FULMINANTE.

EZIOPATOGENESI.

Virus in ordine d’importanza:

Virus HBV;

Virus HAV dell’epatite ;

Virus HCV;

Virus HEV (pure queste forme cominciano a vedersi)

Virus HDV

Cause tossiche

Funghi, 2° causa da noi, amanita phalloides, e micotossine in genere.

Farmaci, isoniazide, clorpromazina ecc.

Alcool

Tossici occupazionali : Esteri fosforici

Steatosi acuta gravidica

Epatiti acute fulminanti: malattie croniche del fegato possono esordire con quadri di epatite acuta fulminante;Morbo di Wilson

le epatiti autoimmuni;

S. di Reye

S. di Budd Chiari che può esordire con quadro di encefalopatia acuta.

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• FORME CRONICHE

Le forme croniche hanno alla base quasi sempre un fattore precipitante, per es. un’emorragia intestinale, varici esofagee;

Cause di disidratazione, per. es. i diuretici, paracentesi esplorativa, sindrome epatorenale

Ricambio azotato con aumento dell’apporto proteico (da noi il caso di un paziente operato di shunt porto-sistemico che abusava di formaggi! Si tratta di soggetti in condizioni di equilibrio precario!)

Infezioni: attenzione alla leucocitemia perchè c’è uno studio che correla l’endotossinemia legata alla sepsi con il tasso di leucociti.

Farmaci: fans, clorpromazina,

Stipsi prolungata

SINTESI DELLE CAUSE

1) Aumento del carico di azoto: Iperazotemia, aumentato apporto proteico, emorragia digestiva, stipsi

2) Farmaci: diuretici, analgesici, FANS

3) Squilibrio idroelettrolitico.

IN ORDINE

Farmaci 45%, Emorragia 20%, aumento del carico d’azoto 15%; dieta 9%, stipsi 6%, altre cause 5%.

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• PATOGENESI.

C’è un danno nel SNC documentato?

A) Ci sarebbe un aumento delle cellule gliali ma potrebbe essere la conseguenza più che la causa del danno da sostanze neurotossiche: ammonio.

B) più accettabile è la teoria dei falsineutotrasmettitori

C) GABA e peptidi

La sostanza tossica più studiata è l’ammonio: deriva per il 25% dai batteri intestinali per deaminazione ossidativa e per il 75% è esogeno, con i prodotti della digestione e si forma nel colon per azione della flora batterica intestinale.

L’NH3 che si forma viene prodotto con ciclo di Krebs-Henseleit o ciclo dell’urea; tuttavia quando il fegato è insufficiente o è bypassato e non riesce ad operare questa sostanza arriva al cervello; l’NH3 ed i sali d’ammonio sono tossici, perchè?

• Aumento dell’ NH3.Interviene per lo smaltimento dell’ammonio in eccesso l’alfachetoglutarato a formare glutammato e dalla aminazione di questo, glutammina, con grave depauperamento del glutammato (che è con l’aspartato un neurotrasmettitore eccitatorio);
• l’ac. alfachetoglutarico è un intermedio del ciclo di Krebs o ciclo degli acidi tricarbossilici si depaupera e si blocca il ciclo di Krebs con un calo dell’ATP.
• Ne deriva un minor potenziale energetico con riduzione della sintesi di acetilcolina per riduzione dell’acetilCoA.
• Mercaptani: sono tioalcoli intestinali, la cui concentrazione è aumentata nel SNC, derivano dal catabolismo della metionina.ed aumentano nel rene, polmone ed urine. Nell’animale da esperimento inducono il coma.
• Acidi grasii liberi. butirrico, esanoico, ottanoico, valerico ; non si capisce bene il loro ruolo forse intervengono negativamente sulla trasmissione dell’acetilcolina.
• Aminoacidi. Si ha un consistente aumento degli aminoacidi aromatici: metionina, fenilalanina, tirosina e tirosina, mentre si riducono quelli ramificati di produzione epatica: Valina, Leucina ed Isoleucina

• . Valina+ Leucina +Isoleucina / Phe + Tyr =<3 con rapporto ridotto. Probabilmente c’è un problema di competizione sulla permeabilità della barriera ematoencefalica; ne deriva che quando passano di più gli aromatici si sintetizzano i falsi neurotrasmettitori, perchè si depaupera l’alfa idrossilasi e le betaidrossilasi che portano alla sintesi di octopamina e feniletanolammina. Spiegazione: Gli aromatici passano la BEE
• Serotonina . Triptofano libero/triptofano totale >0,3. Dal triptofano totale per azione della idrossilasi si ottiene serotonina.Quindi nell’encefalopatia aumenta la serotonina che è un neurotrasmettitore del tipo inibitorio.
• Il GABA , o acido gammaamminobutirrico è aumentato perchè la glutammina è aumentata e comunque si è visto che vi è una responsività recettoriale accresciuta con tono gabaergico aumentato. Il gaba ha un’azione di facilitazione sulla trasmissione benzodiazepina, agendo sulle subunità omega e facilitando l’azione delle benzodiazepine (anche di quelle naturali?); ci sarebbe dunque un aipersensibilizzazione recettoriale. Di contro gli antagonisti recettoriali, flumazenil o ANEXATE fiale, non risolvono l’encefalopatia.
• Peptidi neuromodulatori. si è visto che dializzando i pazienti con filtro con pori di < 5000 A°, i pazienti si risvegliano: dunque che cosa allontaniamo? Probabilmente i neuropeptidi a basso peso molecolare. Questo vale per E.P. Acuta.
• Quali sono i punti deboli che determina encefalopatia?Tutte le sostanze tossiche danno encefalopatia ma sperimentalmente questo dato non è sempre determinato.
• I farmacologi sostengono che sostanze a bassissima affinità come i falsi neurotrasmettitori non possano, poi, spiazzare i veri neurotrasmettitori.

In ultima analisi esistono neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori

IL TRATTAMENTO

• Rimozione dei fattori precipitanti
• Riduzione dell’ammoniogenesi
• Correggere le alterazioni aminoacidemiche
• Normalizzare la neurotrasmissione.
• Rimozione dei fattori precipitanti:
• Emorragie gastrointestinali
• Sepsi
• Shunt porto-sistemico
• terapia diuretica
• terapia con sedativi e tranquillanti o analgesici
• eccessivo apporto proteico
• iperazotemia
• alcalosi ipopotassemica
• diarrea e vomito
• paracentesi

Dialisi con filtro a 5000A°, rimozione delle sostanze tossiche, emoperfusione con colonne adsorbenti.

Trapianto di fegato.

• Riduzione dell’ammoniogenesi

• Dieta ipoproteica con 20 g/die durante l’episodio acuto; 40-60 in caso di encefalopatia:
• Impiego di catartici es. il lattulosio 10-30 ml che abbassa il pH del colon con diminuizione della produzione di ammonio e/o assorbimento degli aminoacidi aromatici. Probabilmente perchè è scisso in acido lattico ed acetico e riduce il ph ; oggi si preferisce usare il lactitolo, la cui assunzione sembra più semplice, perchè di sapore meno dolce.
• Antibiotici: neomicina e kanamicina, per sopprimere la flora batterica produttrice di ammonio.
• 25.000 UI x 4 /die
• Coprire il fabbisogno calorico con bevande zuccherate da 1600-2000 calorie.

• Correggere le alterazioni aminoacidemiche

• utilizzare aminoacidi a catena ramificata; Es. Soluzione L-aminoacidi a catena ramificata fl 500 ml/8 ore integrata da glucosate al 50%,
• Corregere le alterazioni idroelettrolitiche.

• Normalizzare la neurotrasmissione.
• Valutazione della situazione neurologica, e della scala del coma:attenzione ai segni di compromissione del tronco encefalico che debbono essere ripetutamente ricercati, es. torpidità delle reazioni pupillari, rallentamento dei riflessi oculovestibolari, assenza del riflesso cilio spinale,: Mannitolo e.v. sotto stretto controllo della pressione endocranica.