EPATITE ACUTA DA FARMACI

appunti del dott. Claudio Italiano

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Con il termine epatite acuta si indica la presenza di lesioni epatiche caratterizzate da infiammazione e importante necrosi o degenerazione epatocitaria

 Le lesioni epatiche si possono determinare per:

a) /Reazioni a genesi immunoallergica

b)Reazioni per idiosincrasia metabolica

 

Nei casi più gravi sono evidenti necrosi zonale o a ponte o necrosi epatica massiva (panlobulare); queste lesioni possono essere associate a insufficienza epatica fulminante o subfulminante. L'epatite acuta è responsabile di circa il 50% dei casi di reazione avversa a farmaci con interessamento epatico, e molte sono le sostanze che la possono determinare. Le epatiti da farmaci possono essere associate o meno a manifestazioni cliniche e di laboratorio compatibili con l'allergia da farmaci (reazioni immunoallergiche). Le forme non associate a queste manifestazioni potrebbero essere dovute a idiosincrasia metabolica; spesso si riscontrano parziale dose-dipendenza e manifestazioni istologiche e ultrastrutturali tipiche della tossicità chimica. Come esempio di epatite acuta immunoallergica abbiamo la reazione da nitrofurantoina, mentre come esempio di idiosincrasia metabolica quella da isoniazide. Verranno poi discussi brevemente altri esempi relativamente frequenti di epatite da farmaci, come le reazioni granulomatose e l'epatite cronica.

Farmaci responsabili di epatite a genesi immunoallergica

La nitrofurantoina, un composto sintetico a base di furano, è un antisettico urinario con un ampio spettro di reazioni avverse. Durante le prime (poche) settimane di terapia è frequente notare alterazioni dei test di funzionalità epatica, di dubbia importanza. Lo spettro di epatopatie associate a nitrofurantoina comprendono epatite acuta, talvolta con manifestazioni colestatiche, granulomi epatici, epatite cronica con fenomeni autoimmuni, insufficienza epatica acuta e cirrosi. La causalità è stata dimostrata mediante la risomministrazione. Il danno non è dose-correlato; sono stati descritti casi dopo ingestione di latte proveniente da bovini trattati con nitrofurantoina. La frequenza del danno epatico da nitrofurantoina varia da 0.3 a 3 casi ogni 100000 soggetti esposti e aumenta con l'età, in particolare dopo i 64 anni. I due terzi dei casi acuti si verifica nel sesso femminile e il rapporto maschio:femmina per l'epatite cronica è di 8:1. I test epatici di laboratorio possono evidenziare marcato incremento dei livelli ematici di ALT (cfr enzimi), ma più spesso si ha un quadro misto con aumento anche dei livelli di fosfatasi alcalina o con alterazioni relativamente aspecifiche dei test epatici. In altri casi i risultati sono indicativi di colestasi. I livelli ematici di bilirubina tendono a essere aumentati in proporzione alla gravità della reazione. A differenza di molti tipi di epatite acuta da farmaci, l'albuminemia è spesso bassa. L'aumento delle globuline sieriche è più probabile nell'epatite cronica. Nel 33% dei casi è presente eosinofilia. In alcuni casi di epatite acuta e nell'80% dei casi di epatite cronica sono evidenziabili anticorpi antinucleo. Nella maggior parte dei pazienti con epatite cronica da nitrofurantoina sono presenti anche anticorpi antimuscolo liscio. A differenza dell'epatite autoimmune, l'epatite da nitrofurantoina non è associata agli antigeni HLA-B8 e DRw3 del maggior complesso di istocompatibilità. La metildopa è stata uno dei primi farmaci per i quali sono stati riportati casi di epatite immunoallergica. Attualmente i casi di epatite da metildopa sono rari, grazie alla disponibilità di farmaci anti-pertensivi migliori. Le reazioni epatiche alla metildopa comprendono il riscontro di test epatici alterati, l'epatite acuta grave, i granulomi, la colestasi e l’epatite cronica con necrosi a ponte e la cirrosi. Le caratteristiche epidemiologiche, cliniche, di laboratorio, di decorso e le manifestazioni extraepatiche sono simili a quelle descritte per la nitrofurantoina. La fenitoina causa una grave forma di epatite acuta in meno di 1 soggetto ogni 10000 esposti. Non c'è prevalenza di sesso e possono essere colpiti anche i bambini. La frequenza può essere superiore nei soggetti di razza nera. È frequente la comparsa di rash, febbre, eosinofilia, linfoadenopatia, sindrome similmononucleosica e di altre manifestazioni allergiche. Anche se queste manifestazioni sono indicative di reazione immunoallergica, nei pazienti con reazioni alla fenitoina è stato anche identificato un deficit enzimatico familiare per l'eliminazione dell'arene ossido di fenitoina, per cui fattori metabolici potrebbero predisporre alle reazioni da fenitoina. La L-asparaginasi è un farmaco antileucemico che frequentemente causa epatotossicità./

La tossicità è in genere reversibile, ma può determinare insufficienza epatica con steatosi microvescicolare diffusa.Il fosforo è una delle poche epatotossine dirette, ma l'epatotossicità è raramente osservata poiché il fosforo non viene più utilizzato nella produzione di veleni per topi o di fiammiferi. Il quadro clinico è caratterizzato da vomito e insufficienza epatorenale.

Tipi di epatite acuta da farmaci: confronto tra reazioni immunoallergiche e reazioni probabilmente causate da idiosincrasia metabolica

CARATTERISTICA

REAZIONI IMMUNO/

ALLERGICHE

IDIOSINCRASIA METABOLICA

Frequenza

< 1 caso ogni 10000 soggetti esposti

0.01-2% dei soggetti esposti

Predilezione di sesso

Sesso femminile, spesso > 2:1

Variabile, lievemente più frequente nel sesso femminile

Periodo di latenza

Abbastanza costante, 2-10 settimane

Più variabile, 2-24 settimane, talvolta superiore a un anno

Correlazione con la dose

Nessuna

Di solito nessuna (rare eccezioni)

Interazione con altre sostanze

Nessuna

Alcol; talvolta altri farmaci (per esempio, isoniazide/rifampicina)

Decorso dopo sospensione del farmaco

Rapido miglioramento (rare eccezioni, per esempio minociclina)

Variabile; talvolta lento miglioramento o lento peggioramento (per esempio troglitazone)

Rechallenge/

Sempre positivo, con febbre entro 3 giorni

Frequente (2/3), alterazione dei test epatici in 2-21 giorni

Febbre/

Frequente, spesso sintomo d'esordio o associato ai sintomi prodromici/

Rara, meno accentuata

Manifestazioni extraepatiche rash, linfoadenopatia)

Frequenti/

  /

Rare/

Eosinofilia: /

  / < 10% dei casi/

Sangue

33-67% dei casi

    //

Tessuti /

Frequente, tipo grandi cellule

Frequente ma minore

Autoanticorpi /

Spesso positivi/

Raramente positivi/

Esempi

 

 

Nitrofurantoina (vedi testo), fenitoina, metildopa, sulfonamidi, etretinato, minociclina

Isoniazide (vedi testo), pirazinamide, ketoconazolo, dantrolene, troglitazone/

 

 La cocaina, la fenciclidina e la 5-metossi-3,4-metilene-diossi-metamfetamina (MDMA, ecstasy) sono droghe voluttuarie che possono causare insufficienza epatica, con alcune evidenze di dose-dipendenza. Tuttavia la relazione diretta tra droga ed epatotossicità è controversa. La cocaina è epatotossica nel topo ma non in molte altre specie animali. Nell'uomo gravemente intossicato con cocaina, di solito il danno epatico è secondario ad altri fattori, come l'ipossia, l'ipotensione e l'ipertermia. La fenciclidina (angel dust, polvere d'angelo) è stata associata a danno epatico in casi di grave tossicità con ipertermia, rabdomiolisi e insufficienza respiratoria ed insufficienza renale acuta. L'ecstasy è stata associata a diversi casi di grave insufficienza epatica; alcuni di questi sono stati fatali e altri sono stati sottoposti a trapianto di fegato. Si sono riscontrati epatomegalia, ittero, prurito, iperbilirubinemia grave e aumento sproporzionato dei livelli ematici di AST rispetto a quelli di ALT, e la biopsia epatica ha evidenziato la presenza di epatite acuta di gravità variabile. Non sempre il danno epatico è dose-correlato; è stato ipotizzato che alla base vi possa essere un'anomalia sottostante del metabolismo muscolare simile a quella associata alla sindrome dell'ipertermia maligna. Il CYP2D6 è la principale via di ossidazione epatica dell'ecstasy e delle droghe analoghe, ma non è ancora stato verificato se i soggetti in cui questo enzima è deficitario (e che pertanto mostrano un fenotipo di lento metabolizzatore della debrisochina) siano a rischio di danno epatico da ecstasy. L'evidenza di test epatici di laboratorio alterati e di epatomegalia in un soggetto giovane dovrebbe indurre a indagare sull'eventuale consumo di droghe. L'amiodachina, un 4-aminochinolone antimalarico, è stato associato a epatotossicità fatale e ad agranulocitosi. E stata notata una possibile correlazione con la dose totale. L'amiodachina dovrebbe essere riservata al trattamento attivo della malaria da Plasmodìum falciparum clorochino-resistente, rispettando scrupolosamente le dosi raccomandate. L'icantone è un farmaco antischistosomico la cui epatotossicità è favorita dalla concomitante somministrazione di fenotiazine o di estrogeni e da un'eventuale epatopatia o infezione batterica preesistenti. Il principale fattore di rischio, comunque, è la dose.

 

Farmaci responsabili di epatite a genesi idiosincrasia metabolica

L’isoniazide determina un’epatite in 21 soggetti su 1000 esposti, il cui danno epatico non è dose-dipendente anche se l’assunzione di alcol, di rifampicina e di pirazinamide possono incrementare il rischio di epatite. Il danno è più probabile in soggetti che sono portatori di epatite B; altri farmaci sono gli antimicotici, come il ketonazolo, la terbinafina ed il fluconazolo. Perfino farmaci antidiabetici orali come il troglitazone, non usato in Italiam o il rosiglitazone sembrano associarsi ad epatite da farmci, sempre non dose-dipendente.  Seguono poi le epatiti da farmci usati in psichiatria, come la fluoxetina, la venlafaxina, il trazodone, lo zolpidem, l’alpidem. Il dantrolene, un miorilassante, causa epatite nell’1% dei soggetti.    

oppure cfr  indice delle malattie del fegato