Patogenesi
Definire le quattro fasi della storia naturale dell'infezione cronica dell’infezione da HBV: fase di tolleranza immunitaria, fase della immuno-clearance, stato di portatore di HBsAg inattivo, fase della ripresa di malattia  ha portato ad una migliore comprensione dei meccanismi che spiegano il riemergere di infezione da HBV, a seguito proprio dei trattamenti immunosoppressivi e citotossici. Il virus dell'epatite B ha un  DNA incorporato nel genoma della cellula ospite, dove è trasformato in una forma stabile di DNA circolare chiuso da legami covalenti (cccDNA), utilizzato per trascrivere un RNA messengero pregenoma RNA. Questo cccDNA può essere trovato in 5-50 copie per epatociti e rappresenta il sito più resistente ai trattamento antivirale e per la risposta immunologica dell’ospite. Infatti in questo modo il virus rimane dentro il fegato per decine di anni a bassi livelli, nonostante nel siero non siano rilevabili  HBV DNA e la presenza di anticorpi antiHBs. Possiamo dire che la nozione di "cura" non implica la clearance virale, ma solo controllo immunitario.
Il riemergere di infezione cronica da HBV a causa di trattamento immunosoppressivo e citotossico richiede alterazione dell'equilibrio esistente tra la risposta immunologica dell’ospite e la replicazione virale.
Il danno epatico secondario dopo la ri HBV-emergenza è un processo a due tappe:

1. In un primo momento, durante la chemioterapia, la replicazione virale si amplifica, con un incremento dell'attività della DNA polimerasi, aumento di livelli di HBV DNA e del livello degli anticorpi antiHBe,  ricomparsa di HBsAg e diminuzione di anticorpi  antiHBs, con conseguente diffusione di un'infezione al fegato.
2. Durante la ricostruzione immunologica seguenti alla fine del trattamento citotossico, vi è una massiccia e rapida distruzione degli epatociti infetti, mediata immunologicamente; clinicamente si manifesta con aumento di livello aminotransferasi ed epatite,fino al quadro dell’ insufficienza epatica e la morte.

 La gravità della replicazione virale durante la terapia immunosoppressiva ed il grado di danno del fegato dipendono dalla terapia immunosoppressiva e dall'efficacia del trattamento citotossico .
È stato osservato che la nuova HBV-emergenza può anche verificarsi durante la fase di immunosoppressione, suggerendo un possibile ruolo di effetto citopatico virale diretto nella sua patogenesi.

Fattori di rischio
Praticamente tutti i soggetti portatori di HBsAg  o i soggetti con markers sierologici di infezione da HBV pregressa (non-rilevabile HBsAg, rilevabili anticorpi antiHBc) sottoposti a un aggressivo trattamento immunosoppressivo e citotossico hanno un un aumentato rischio di ricomparsa di infezione virale con marcati effetti sulla malattia iniziale e di sopravvivenza. Pazienti con leucemia (cancro,  linfoma, tumore al seno, carcinoma epatico o di altri tumori solidi) sono un gruppo di pazienti ad alto rischio, insieme con i pazienti trattati a lungo termine con glucocorticoidi o terapie biologiche, come con anticorpi monoclonali  (infliximab, rituximab).
Il rischio di ripresa virale è eterogeneo ed è determinato in base allo stato clinico e biologico del paziente,
il tipo di malattia e la terapia somministrata .
Da una analisi multivariata dei fattori di rischio è emerso che il più importante fattore predittivo per la ripresa di HBV è il livello di HBV DNA prima dell'inizio della terapia citotossica  immunosoppressiva . Anche se la carica virale non è correlato al rischio di epatite durante la chemioterapia, un'alta carica virale all'inizio del trattamento è predittiva per la ripresa di infezione virale, dopo la fine del trattamento profilattico antivirale.

Altri fattori di rischio sono stati identificati:

·         markers sierologici positivi per HBsAg e HBeAg,

·         sesso maschile, giovane età,

·          l'esistenza di una pre-mutazione del core prima del  trattamento con lamivudina,

·         la chemioterapia impiegando anche i  glucocorticoidi,

·         rituximab

·         trattamenti altamente mielosoppressiva

·         regimi citotossici (antracicline, vincristin) .
 

Anche se la maggior parte dei casi di epatite secondaria dopo trattamento immunosoppressivo si verificano in pazienti HBsAg positivi, ci possono essere casi di epatite, insufficienza epatica acuta e la morte in pazienti HBsAg negativi, ma con anticorpi antiHBc .  L'impiego dei glucocorticoidi nei regimi chemioterapici per il tumore del sangue aumenta il rischio di ri-emergenza, molto probabilmente a causa di attivazione di elementi steroidi DNA-dipendenti,  responsabili per la trascrizione e la moltiplicazione virale.

Nel 2003, in uno studio prospettico di cui 50 pazienti con linfoma non-Hodgkin randomizzati 1:1 per la chemioterapia con o senza glucorticoids (prednisolone), Cheng et Al dimostrato che l'esclusione dal trattamento dei glucocorticoidi significativamente diminuito il rischio di ri HBV-emergenza dal 73% al 38% . Però, si notò che, nonostante si fosse avuta una riduzione della ripresa di infezione virale senza i glucocorticoidi, la sopravvivenza globale nel gruppo free a 46 mesi è stata solo il 36% rispetto al 68% del gruppo trattato con prednisolone gruppo trattato.  
L'introduzione di nuove terapie biologiche, con anticorpi monoclonali (infliximab, rituximab) ha avuto un interessante impatto sui pazienti con infezioni croniche con HBV o curato l'infezione da HBV acuta, l'aumento di ripresa di infezione da HBV in pazienti con tali regimi  terapeutici è stato chiaramente dimostrato. Nel 2004, la FDA ha riconosciuto l'associazione tra rituximab e di insufficienza epatica acuta secondaria a ripresa di infezione da HBV.
 L'impatto clinico è grave, dato che il numero di indicazioni approvate per questo tipo di terapia biologica è aumentato notevolmente negli ultimi dieci anni. La maggior parte dei pazienti trattati con rituximab sono spesso sottoposti a chemioterapia a base di glucocorticoidi, quindi, c’è un diretto rapporto di rischio relativo tra terapia con rituximab e ripresa di infezione da HBV.

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