La ripresa dell' infezione da HBV

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Il dott. Claudio Italiano visita a MilazzoL’ Infezione da virus dell'epatite B (HBV) resta una delle principali cause di malattia epatica acuta e cronica. Secondo le statistiche dell'OMS, ci sono tra i 350 ei 400 milioni le persone con infezione cronica da HBV in tutto il mondo. La ripresa dell’ infezione da HBV sta a significare che una infiammazione epatica con impronta necrotica si è manifestata in un portatore non attivo di HbsAgo in una persona con infezione da HBV acuta già guarita.  In questi casi, la ripresa dell'attività virale è confermata dall'aumento nel siero livelli di HBV DNA, che segna il passaggio dalla fase di soggetto portatore di HbsAg (con basso livello di carica virale o carica non rilevabile) alla fase di soggetto in fase di attiva moltiplicazione virale, descritta talvolta dalla conversione ad HBeAg associata alla clearance di anticorpi antiHBe ed anche alla presenza di anticorpi antiHBc IgM . La riemergenza di HBV può aver luogo nel corso dell’inizio di un trattamento immunosoppressivo o immediatamente dopo, con un aumentato rischio di comparsa al suo inizio od alla fine.

 

Introduzione

Considerando che il cancro è una malattia sempre più frequentemente diagnosticata nella pratica medica quotidiana e che si caratterizza per cure aggressive, immunosoppressive e citotossiche, è indispensabile sapere che tutti i pazienti con  HBsAg positività o con pregressa infezione da HBV acuta hanno un aumentato rischio di una ripresa  di malattia del fegato causata appunto dalla chemioterapia. Nella maggior parte dei casi, la ripresa dell'infezione da HBV  è seguita da un aumento asintomatico dei livelli di aminotransferasi, e, talvolta, da epatite con ittero, insufficienza epatica o la morte. Più alto tasso di ripresa dell’infezione è riscontrato nei pazienti con HBsAg positivo e neoplasie delle cellule del sangue (leucemia, linfoma) e trapianto di midollo osseo (circa il 70%). La percentuale aumenta nei pazienti con altre neoplasie (carcinoma mammario, carcinoma del fegato), fino al 40% [3-7]. Il rischio di una recidiva dell’epatite a causa di un trattamento immunosoppressivo nei pazienti con non-rilevabile HBsAg positività e rilevabili anticorpi antiHBci è di gran lunga inferiore (3,3%) rispetto a pazienti con positività per HBsAg rilevabile . Tuttavia, il rischio di ri-emergenza non è del tutto nota,poichè i pazienti in chemioterapia e immunosoppressori non sono di solito testati per l'infezione da HBV, pertanto, il trattamento di profilassi antivirale è sottoutilizzato, con conseguente aumento della morbilità e della mortalità epatica.
 

Patogenesi


Definire le quattro fasi della storia naturale dell'infezione cronica dell’infezione da HBV: fase di tolleranza immunitaria, fase della immuno-clearance, stato di portatore di HBsAg inattivo, fase della ripresa di malattia ha portato ad una migliore comprensione dei meccanismi che spiegano il riemergere di infezione da HBV, a seguito proprio dei trattamenti immunosoppressivi e citotossici. Il virus dell'epatite B ha un DNA incorporato nel genoma della cellula ospite, dove è trasformato in una forma stabile di DNA circolare chiuso da legami covalenti (cccDNA), utilizzato per trascrivere un RNA messengero pregenoma RNA. Questo cccDNA può essere trovato in 5-50 copie per epatociti e rappresenta il sito più resistente ai trattamento antivirale e per la risposta immunologica dell’ospite. Infatti in questo modo il virus rimane dentro il fegato per decine di anni a bassi livelli, nonostante nel siero non siano rilevabili HBV DNA e la presenza di anticorpi antiHBs. Possiamo dire che la nozione di "cura" non implica la clearance virale, ma solo controllo immunitario. Il riemergere di infezione cronica da HBV a causa di trattamento immunosoppressivo e citotossico richiede alterazione dell'equilibrio esistente tra la risposta immunologica dell’ospite e la replicazione virale. Il danno epatico secondario dopo la ri HBV-emergenza è un processo a due tappe:

1. In un primo momento, durante la chemioterapia, la replicazione virale si amplifica, con un incremento dell'attività della DNA polimerasi, aumento di livelli di HBV DNA e del livello degli anticorpi antiHBe,  ricomparsa di HBsAg e diminuzione di anticorpi  antiHBs, con conseguente diffusione di un'infezione al fegato.
2. Durante la ricostruzione immunologica seguenti alla fine del trattamento citotossico, vi è una massiccia e rapida distruzione degli epatociti infetti, mediata immunologicamente; clinicamente si manifesta con aumento di livello aminotransferasi ed epatite,fino al quadro dell’ insufficienza epatica e la morte.

La gravità della replicazione virale durante la terapia immunosoppressiva ed il grado di danno del fegato dipendono dalla terapia immunosoppressiva e dall'efficacia del trattamento citotossico .  È stato osservato che la nuova HBV-emergenza può anche verificarsi durante la fase di immunosoppressione, suggerendo un possibile ruolo di effetto citopatico virale diretto nella sua patogenesi.

Fattori di rischio

<Praticamente tutti i soggetti portatori di HBsAg  o i soggetti con markers sierologici di infezione da HBV pregressa (non-rilevabile HBsAg, rilevabili anticorpi antiHBc) sottoposti a un aggressivo trattamento immunosoppressivo e citotossico hanno un un aumentato rischio di ricomparsa di infezione virale con marcati effetti sulla malattia iniziale e di sopravvivenza. Pazienti con leucemia (cancrolinfoma, tumore al seno, carcinoma epatico o di altri tumori solidi) sono un gruppo di pazienti ad alto rischio, insieme con i pazienti trattati a lungo termine con glucocorticoidi o terapie biologiche, come con anticorpi monoclonali  (infliximab, rituximab).  Il rischio di ripresa virale è eterogeneo ed è determinato in base allo stato clinico e biologico del paziente, il tipo di malattia e la terapia somministrata . Da una analisi multivariata dei fattori di rischio è emerso che il più importante fattore predittivo per la ripresa di HBV è il livello di HBV DNA prima dell'inizio della terapia citotossica  immunosoppressiva . Anche se la carica virale non è correlato al rischio di epatite durante la chemioterapia, un'alta carica virale all'inizio del trattamento è predittiva per la ripresa di infezione virale, dopo la fine del trattamento profilattico antivirale.

Altri fattori di rischio sono stati identificati:
· markers sierologici positivi per HBsAg e HBeAg,
· sesso maschile, giovane età,
·  l'esistenza di una pre-mutazione del core prima del trattamento con lamivudina,
· la chemioterapia impiegando anche i glucocorticoidi,
· rituximab
· trattamenti altamente mielosoppressiva
· regimi citotossici (antracicline, vincristin) .

Anche se la maggior parte dei casi di epatite secondaria dopo trattamento immunosoppressivo si verificano in pazienti HBsAg positivi, ci possono essere casi di epatite, insufficienza epatica acuta e la morte in pazienti HBsAg negativi, ma con anticorpi antiHBc . L'impiego dei glucocorticoidi nei regimi chemioterapici per il tumore del sangue aumenta il rischio di ri-emergenza, molto probabilmente a causa di attivazione di elementi steroidi DNA-dipendenti, responsabili per la trascrizione e la moltiplicazione virale. Nel 2003, in uno studio prospettico di cui 50 pazienti con linfoma non-Hodgkin randomizzati 1:1 per la chemioterapia con o senza glucorticoids (prednisolone), Cheng et Al dimostrato che l'esclusione dal trattamento dei glucocorticoidi significativamente diminuito il rischio di ri HBV-emergenza dal 73% al 38% . Però, si notò che, nonostante si fosse avuta una riduzione della ripresa di infezione virale senza i glucocorticoidi, la sopravvivenza globale nel gruppo free a 46 mesi è stata solo il 36% rispetto al 68% del gruppo trattato con prednisolone gruppo trattato.
L'introduzione di nuove terapie biologiche, con anticorpi monoclonali (infliximab, rituximab) ha avuto un interessante impatto sui pazienti con infezioni croniche con HBV o curato l'infezione da HBV acuta, l'aumento di ripresa di infezione da HBV in pazienti con tali regimi terapeutici è stato chiaramente dimostrato. Nel 2004, la FDA ha riconosciuto l'associazione tra rituximab e di insufficienza epatica acuta secondaria a ripresa di infezione da HBV.  L'impatto clinico è grave, dato che il numero di indicazioni approvate per questo tipo di terapia biologica è aumentato notevolmente negli ultimi dieci anni. La maggior parte dei pazienti trattati con rituximab sono spesso sottoposti a chemioterapia a base di glucocorticoidi, quindi, c’è un diretto rapporto di rischio relativo tra terapia con rituximab e ripresa di infezione da HBV.

Sintomi e segni

Questo tipo di epatite ha varie forme, che vanno da asintomatici a forme con insufficienza epatica e morte. I pazienti affetti possono sviluppare l'ittero, ascite o encefalopatia . L'incidenza di questi sintomi varia in diversi studi: in uno studio prospettico, la metà dei i pazienti con epatite secondaria a ripresadi HBV aveva l'ittero e l'incidenza di ascite ed encefalopatia in percentuale che è stata del 7% e 4% in HBsAg positive e Pazienti HBsAg negativi, rispettivamente, la mortalità da cause variava dal 5% al 22% .

 La gestione dei pazienti con alto rischio di ripresa di infezione da HBV.
 L'obiettivo primario è il trattamento profilattico antivirale in pazienti in chemioterapia, per la prevenzione di citolisi e malattia epatica sintomatica. La profilassi antivirale ha anche altri vantaggi:

riduce il rischio di epatite grave, aumenta la possibilità di alti dosaggi di chemioterapia o terapia immunosoppressiva compresi glucorticoidi o rituximab per il trattamento del cancro del sangue e nel Trapianto di midollo osseo . Vi è un consenso largamente accettato che l'ideale soluzione per questi pazienti è una profilassi antivirale trattamento, per lo più con lamivudina (considerando la sicurezza di profilo di questo nucleosidici, senza alcun effetto mielosoppressivo in pazienti già esposti ad regine immunosoppressivo o trattamento citotossico). Rare complicanze, tra cui aplasia dei globuli rossi con anemia secondaria, sono stati descritti in pazienti con AIDS che ricevevano entrambi zidovudina e lamivudina. Nonostante l'assenza di gravi effetti avversi, vi è il rovescio della medaglia di prolungare il trattamento profilattico con lamivudina per più di 12 mesi: la selezione de mutanti virali resistenti YMDD (tirosin-metionina-aspartateaspartate), con un'incidenza del 12-20% nel primo anno. Anche se la lamivudina è la più studiata terapia antivirale, adefovir, entecavir e telbivudina possono anche essere considerati farmaci ammissibili per il trattamento profilattico. Le linee guida raccomandano per la pratica AASLD 2007 raccomandano lamivudina o telbivudina per il trattamento per meno di un anno, mentre adefovir o entecavir dovrebbe essere presi in considerazione se il trattamento profilattico deve proseguire per più di 12 mesi. Interferone alfa è controindicato per la profilassi a causa della attività mielosoppressiva . Secondo le linee guida AASLD, si raccomanda di iniziare la terapia antivirale sette giorni prima della chemioterapia e continuare per sei mesi dopo la fine della chemioterapia].

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