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Storia naturale dell’infezione

Con i nuovi flussi migratori, in Italia riemergono le problematiche connesse con l'infezione da epatite B. L’HBV può causare un’infezione sia acuta che cronica. Noi siamo portati più facilmente a parlare dell’epatite B acuta dell’adulto, ma questa evenienza è nell’1% dei casi, mentre più facilmente le forme sono asintomatiche e possono decorrere  con ittero, astenia, nausea, vomito, febbre o dolori addominali. Ma non sempre noi troviamo un paziente con l’epatite acuta; più spesso vediamo un soggetto con immunotolleranza al virus HBV o un’epatite cronica o i quadri dei portatori di HBsAg dove si può avere ripresa di malattia in condizioni particolari. La malattia può evolvere verso la bonifica del fegato dal virus ma quando il virus è endemico in una determinata regione (chi vi scrive ha avuto esperienza di casi di epatite B cronica e di portatore di HbsAg che provenivano dalla Romania) o si è contratto da bambino o, addirittura, nel grembo materno, allora in questi casi la bonifica da HBV è quasi impossibile ed il virus può trovarsi nel DNA degli epatociti dell’ospite, potendo sviluppare un’infezione lenta e cronica nel 90% dei casi, specie se la risposta immunitaria è deficitaria.

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Le fome di epatite da virus B sono:

 1) epatite fulminante nello 0,5-1% dei casi, condizione caratterizzata da grave con insufficienza epatica ed elevata mortalità;

2) guarigione;

3) forme croniche: esempio soggetti che si infettano alla nascita (90%) o durante l’infanzia (20-30%). La persistenza dell’HBsAg per più di 6 mesi permette di diagnosticare la cronicizzazione dell’infezione.

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Le forme croniche di epatite B.

La storia naturale dell’infezione cronica si divide a sua volta in:

1) immunotolleranza

 2) immuno-attivazione, a bassa o assente replicazione;

3) riattivazione di malattia

Fase di immunotolleranza. La fase di immunotolleranza è caratterizzata da positività per ’HBeAg, elevati livelli di HBV-DNA, transaminasi normali e minimo danno epatico (epatite cronica HBeAg-positiva con transaminasi normali). Questa fase può durare per 10-30 anni nei soggetti che si infettano alla nascita o nella prima infanzia (1-5 anni) (principalmente bambini asiatici), mentre è generalmente di breve durata o assente nei soggetti che acquisiscono l’infezione in età adulta.

Fase di immuno-attivazione. La seconda fase è caratterizzata dall’attivazione del sistema immunitario che è alla base della bonifica dai virus degli epatociti, dovuta alla loro distruzione immuno-mediata, con conseguente riduzione dei livelli circolanti di HBV-DNA, aumento dei livelli di transaminasi e significativa necrosi e infiammazione con grado variabile di fibrosi alla biopsia epatica. L’HBeAg è positivo e i livelli di HBV-DNA sono superiori a 20.000 UI/mL o, comunque, generalmente molto elevati. I soggetti che acquisiscono l’infezione nella tarda infanzia, durante l’adolescenza o in età adulta generalmente si presentano, nella fase di immuno-attivazione, con epatite cronica HBeAg-positiva e transaminasi elevate.

 Bassa o assente replicazione virale. Un’importante evoluzione della fase di immuno-attivazione è la distruzione progressiva degli epatociti infettati dall’HBV, con eliminazione dell’HBeAg e sieroconversione ad anti-HBe e, quindi, transizione alla terza fase caratterizzata dalla bassa o assente replicazione virale (portatore cronico inattivo). In questa fase l’HBeAg è negativo e l’anti-HBe-positivo, l’HBV-DNA non è rilevabile o presenta bassi livelli (al di sotto di 2.000 UI/mL), le transaminasi sono nella norma e il danno epatico è minimo.

 Fase della riattivazione. La fase della riattivazione è caratterizzata dalla negatività per l’HBeAg e dalla positività per gli anti-HBe, livelli di HBV-DNA moderatamente elevati (da 2.000 a 20 milioni UI/mL) e spesso fluttuanti, transaminasi elevate e moderata o severa necroinfiammazione con grado variabile di fibrosi alla biopsia epatica (epatite cronica HBeAg-negativa). Sulla base della conoscenza della storia naturale dell’infezione cronica da HBV, i pazienti possono essere classificati in uno dei seguenti quadri clinici a seconda del loro stato sierologico: epatite cronica HBeAg-positiva ed epatite cronica HBeAg-negativa o stato di portatore cronico inattivo

Decorso clinico

Epatite cronica HBeAg-positiva. La durata dell’epatite cronica HBeAg-positiva tipica con transaminasi elevate è variabile e può essere prolungata causando la progressione dell’epatite cronica a cirrosi, ma studi di storia naturale hanno evidenziato come la maggioranza dei pazienti vanno incontro a sieroconversione spontanea da HBeAg ad anti-HBe e diventano portatori cronici inattivi. Il tasso annuale di sieroconversione spontanea da HBeAg ad anti-HBe è del 10-15%.

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L’infezione da virus dell’epatite B

Progressione della malattia a cirrosi e sue complicanze. La progressione da epatite cronica a cirrosi sembra essere più rapida nei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa rispetto a quelli con epatite cronica HBeAg-positiva. Il rischio di sviluppare HCC varia in modo sostanziale a seconda dell’area geografica e dello stadio della malattia alla diagnosi. Il rischio di HCC è più elevato nei soggetti HBsAg-positivi asiatici o africani.

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Clinicamente.

Nella pratica clinica occorre ricordare che:

1. livelli di HBV-DNA al di sopra di 2.000 IU/mL identificano la presenza di infezione attiva; tale condizione, nel soggetto con specifica attivazione immunologica nei confronti di HBV, cioè nel paziente HBeAg-positivo in fase di immunoattivazione (non nel soggetto HBeAg tollerante!) e nel paziente anti-HBe-positivo si associa usualmente alla presenza di malattia epatica;

2. livelli persistentemente al di sotto di 2.000 IU/mL definiscono la condizione di infezione inattiva, che non si associa a danno epatico da HBV significativo;

3. i livelli viremici possono subire importanti fluttuazioni nel tempo (con temporanee cadute al di sotto della soglia di 2.000 IU/mL anche nel paziente con epatite cronica B); pertanto un’accurata definizione dello stato replicativo nel soggetto anti-HBe-positivo con bassi livelli viremici non può

essere effettuata con una singola osservazione, ma richiede una valutazione dinamica (controlli almeno trimestrali dell’HBV-DNA per 12-18 mesi).

IgM anti-HBc. Gli anticorpi IgM anti-HBc sono il marcatore di danno HBV indotto universalmente utilizzato per fare diagnosi di epatite acuta B. I più bassi livelli di IgM anti-HBc presenti nel paziente con epatite cronica sono dosabili con numerosi test commerciali.

Inquadramento del portatore di infezione da HBV: momenti del percorso diagnostico

Ricerca dell’HBeAg e dell’anti-HBe. Nel caso di positività per HBeAg il soggetto potrà essere un portatore in fase di tolleranza immunitaria o in fase di immuno-attivazione (epatite cronica HBeAg-positiva); nel caso di anti-HBe positività il portatore potrà essere in fase di immuno-attivazione (epatite cronica anti-HBe-positiva) o di controllo immune (portatore inattivo). Dosaggio quantitativo dell’HBV-DNA. Nel caso del portatore HBeAg-positivo i livelli viremici non ci permettono di distinguere il soggetto in fase di tolleranza dal paziente con epatite cronica, anche se usualmente il soggetto tollerante presenta livelli viremici stabilmente elevati (superiori a 1x108 IU/mL);

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Screening, diagnosi e follow-up

nel caso del portatore anti-HBe-positivo livelli viremici al di sopra di 20.000 IU/mL (anche in un’unica determinazione) identificano il paziente con epatite cronica B. Invece livelli al di sotto di 20.000 IU/mL richiedono un periodo (12-18 mesi) di monitoraggio per la corretta caratterizzazione della fase di infezione. Dosaggio delle IgM anti-HBc. Se eseguibile con le metodiche di adeguata sensibilità analitica, nel caso del portatore HBeAg-positivo, permette di distinguere il soggetto in fase di tolleranza (IgM anti-HBc-negativo – Index value al di sotto di 0,2 o 5 PEI Units) dal paziente con epatite cronica (IgM anti- HBc-positivo); nel caso del portatore anti-HBe-positivo contribuisce aidentificare il paziente con epatite cronica (IgM anti-HBc-positivo Index value al di sopra di 0,2) dal portatore inattivo (IgM anti-HBc costantemente non dosabili).

Antigeni (Ag)                                  Anticorpi (Ab)                          Diagnosi                     

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