Terapia dell'epatite C, vecchi e nuovi nuovi farmaci

da appunti del dott. Claudio Italiano

 

cfr prima epatite C

La terapia attuale si avvale dell'impiego di interferon (IFN), ribavirina e sofosbuvir ma va valutata caso per caso, bilanciando il rischio di morbilità/mortalità, la prospettiva di vita ed il beneficio. Non vi sono limiti di età, ma il trattamento non ha significato dopo i 60 anni, poichè è improbabile che un'epatopatia non ancora cronicizzata possa provocare problemi al paziente rispetto alla sua aspettativa di vita; d'altronde gli effetti collaterali sono sempre più consistenti ad una certa età. Una prospettiva sembrerebbe essere rappresentata dal PEG-IFN. La terapia con IFN è d'altra parte controindicata nei soggetti affetti da:

- malattie autoimmuni

- alcolismo

- tiroiditi

- cirrosi epatica

- insufficienza renale

- psicodepressione

- mielodepressione

- piastrinopenia

Dosaggi ed impiego di alfa-IFN

Una moltitudine di studi dimostrano ottimi risultati a dosi di 3-6 milioni di unità a giorni alterni o 3 volte la settimana per 6-12 mesi, con tasso di risposta inteso come normalizzazione delle AST ed ALT dal 45% all'89%; la sospensione della terapia è gravata da un tasso di recidive molto alto, circa il 50% dei soggetti.

Fattori predittivi di buon successo sono:
età < 45 anni
durata malattia inferiore a 6 anni
- bassi livelli di HCV RNA (< 1.000.000 copie/ml)
- genotipo 2 o 3 di HCV.
- Scarso successo se:
- presenza di cirrosi
- presenza di emosiderosi nel tessuto epatico
- genotipi 1 e 4 di HCV
alti livelli di HCV RNA > 1.000.000 di copie.
  Altro protocollo dell'Associazione Italiana per lo studio del fegato consiglia:
- IFN 6 milioni di unità x 3 volte la settimana x 4 mesi, se le transaminasi si normalizzano, si effettuano un altro ciclo di 6 milioni per 2 mesi + 3 milioni per 6 mesi per un anno complessivo.
- Follow up del paziente:
ogni mese: emocromo, aminotransferasi
- ogni 3 mesi: tempo di Quick, elettroforesi delle proteine, autoanticorpi, funzionalità tiroidea. Infatti si possono riscontrare anticorpi antitiroide (antitireoglobulina ed antimicrosomiali) nel 12-15% dei soggetti con HCV cronica, con insorgenza di ipo ed ipertiroidismo.

Chi trattare?

Pazienti mai trattati (naives)con epatite cronica attiva, moderata o severa
con cirrosi ma allo stadio A di Child
Con epatite cronica attiva lieve, giovani in particolari casi
i pazienti relapsers
i pazienti trapiantati di fegato con coinfezione HBV/HIV
con infezione acuta
con transaminasi normali.

 

Risposte sostenute

genotipo 1(b) IFN 3MU x due volte/settimana x 24 settimane 2-6% di successo
x 48 settimane 9% di successo
genotipo 2,3 IFN 3 MU x due volte/settimana x 24 settimane 15% di successo
x 48 settimane 32% di successo
Altri trattamenti sono con IFN+ribavirina, un nucleoside purinico sintetico.
Il protocollo è:

IFN 5 Milioni di unità X 3 volte la settimana per via sottocutanea + ribavirina 1,2 grammi/die in 2-3 somministrazioni per 6 mesi; tale trattamento non è scevro di effetti collaterali, per es. anemia emolitica.

Nuova prospettive si da il PEGILATO, un IFN ricombinante. Cos'è la pegilazione? E' un processo che consente l'attacco di una o più catene di Polietilenglicole (PEG) adalcune basi della molecola. In questo modo si riduce la clearance e si incrementa la durata farmacologica e ciò consente una sola somminitrazione per settimana, che viene così somministrato:

 

Secondo linee guida presentate al congresso regionale FADOI Sicilia, la terapia più efficace è costituita da Interferone pegilato (2a o 2b) + ribavirina:

Pazienti con genotipo 1 (e 4)
- Peg-IFN 2a: 180 microg/settimana
2b: 1,2 -1,5 microg/kg/settimana + ribavirina 1000-1200 mg/die per 48 settimane
Pazienti con genotipo 2, 3
- Peg-IFN 2a: 180 microg/settimana
2b: 1,2 -1,5 microg/kg/settimana + ribavirina 800 mg/die per 24 settimane

Questi regimi terapeutici basati sull'IFN resteranno i principali per i prossimi 5 anni. Nuovi approcci sono in fase di studio perchè i pazienti con genotipo 1b sono non responders, I farmaci più promettenti sono quelli mirati verso gli enzimi dell'HCV in specie la serin-proteasi NS3/4A e la polimerasi NS5B

Altri schemi:
a dosaggi di 120-130 U/ 1 volta la settimana + Ribavirina 1,2g in 2 somministrazioni/die X 3-4 mesi; successivamente si valutano i valori delle ALT e si prosegue fino a completamento per 7 mesi;
Nel follow up si controllano i seguenti parametri:
emocromo, azotemia, creatininemia, ANA, AMA, ASMA, ANTI-LKM, TSH, FT3, FT4, anticorpi antimicrosomi ed antitireoglobulina.
 

La nuova cura con sofosbuvir

Sofosbuvir può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica e il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da epatite C cronica.; disponbibile in compresse da 400 mg, è una  cura costosissima riservata a casi specifici. La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno, da assumersi con il cibo. Il farmaco  deve essere usato in associazione ad altri medicinali per la cura dell'epatite C cronica, tra cui ribavirina o peginterferone alfa e ribavirina. Il principio attivo in  sofosbuvir, blocca l'azione di un enzima denominato “RNA polimerasi RNAdipendente (NS5B)”, presente nel virus dell'epatite C, che è essenziale per la replicazione virale. Tale azione interrompe la moltiplicazione del virus dell'epatite C e l'infezione di nuove cellule ed è efficace su tutti i genotipi del virus dell'epatite C.
 

Studi prospettici


Sofosbuvir è stato esaminato nell'ambito di quattro studi principali condotti su un totale di 1 305 pazienti affetti da epatite C. In tutti i quattro studi il principale parametro dell'efficacia era il numero di pazienti nei quali, a 12 settimane dalla fine della terapia, l'esame del sangue non evidenziava tracce del virus dell'epatite C.
Il primo studio è stato condotto su 327 pazienti non trattati in precedenza, affetti dai genotipi 1, 4, 5 o 6 del virus dell'epatite C, nei quali Sovaldi è stato somministrato in associazione ad altri due medicinali antivirali, peginterferone alfa e ribavirina, per 12 settimane. In questo studio, il 91% (296 su 327) dei pazienti è risultato negativo all'epatite C a distanza di 12 settimane dal termine della terapia.
Il secondo studio è stato realizzato su 499 pazienti con infezione da virus dell'epatite C di genotipo 2 o 3, non trattati in precedenza. Nell'ambito di questo studio il trattamento con Sovaldi e ribavirina somministrati per 12 settimane è stato confrontato con un trattamento a base di peginterferone alfa e ribavirina somministrati per 16 settimane. Il trattamento con Sovaldi è risultato altrettanto efficace (il 67% dei pazienti - 171 su 256 - è risultato negativo ai test) del trattamento a base di peginterferone (67% dei pazienti - 162 su 243).
Il terzo studio è stato condotto su 278 pazienti con infezione da virus dell'epatite C di genotipo 2 o 3, che non potevano assumere o che non volevano sottoporsi a una terapia con interferone. In questo studio, il trattamento con Sovaldi e ribavirina è stato confrontato con un placebo (trattamento fittizio), entrambi somministrati per 12 settimane; ne è emerso che il 78% (161 su 207) dei pazienti in cura con Sovaldi e ribavirina è risultato negativo ai test dell'epatite C a distanza di 12 settimane dal termine della terapia, mentre nessuno dei 71 pazienti trattati con placebo è risultato esente dal virus.
Il quarto studio è stato condotto su 201 pazienti affetti dal virus dell'epatite C (genotipi 2 o 3) che non avevano risposto a una precedente terapia con interferone o nei quali l'infezione si era ripresentata. Lo studio ha messo a confronto la combinazione di Sovaldi e ribavirina assunta per 12 settimane con la combinazione di Sovaldi e ribavirina assunta per 16 settimane. In questo studio, il 50% (51 su 103) dei pazienti trattati con Sovaldi e ribavirina per 12 settimane sono risultati negativi al test per l'epatite C, mentre è risultato negativo al medesimo test il 71% (70 su 98) dei pazienti trattati per 16 settimane.
Ulteriori studi hanno evidenziato che la somministrazione di Sofosbuvirin associazione con ribavirina nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato diminuiva il rischio di infezione con il virus dell'epatite C del nuovo organo, che Sovaldi è efficace anche nei soggetti con epatite C e infezione da HIV e che l'esito nei pazienti con un'infezione da virus dell'epatite C di genotipo 3 potrebbe essere migliorato estendendo il trattamento a 24 settimane.
 

Altre novità nella cura antivirale

Associazione di voxilaprevir con sofosbuvir/velpatasvir, efficace e sicura in più genotipi di HCV

Voxilaprevir (vox), inibitore pangenotipico della proteasi del virus dell’epatite C (HCV) ha mostrato risultati incoraggianti quando somministrato insieme alla combinazione sofosbuvir/velpatasvir (sof/vel), indipendentemente dal genotipo di HCV o dallo stato di cirrosi. Questo è quanto presentato al congresso americano sulle malattie epatiche (AASLD) conclusosi da pochi giorni a Boston in cui gli autori dello studio hanno evidenziato come questa tripletta si è mostrata non inferiore alla combinazione antivirale ad azione diretta sof/vel. "Sof/vel/vox per 8 settimane ha determinato un tasso di SVR del 95% nei genotipi 1-6 in pazienti naive al trattamento con DAA con o senza cirrosi," ha precisato il dr. Ira M. Jacobson, presidente del dipartimento di medicina presso il Mount Sinai Medical Beth Israel Center e co-Chief Medical Editor per HCV Next, durante la sua presentazione. "Il regime non ha soddisfatto la non inferiorità rispetto al tasso di SVR12 98% raggiunto con sof/vel per 12 settimane e la differenza tra i regimi è stata in gran parte attribuita al maggior numero di recidive tra i pazienti con infezione da genotipo 1a nel gruppo trattato con la tripletta". Jacobson ha presentato i risultati di fase 3 per voxilaprevir alla dose di 400 mg somministrato con la combinazione a dose fissa di sofosbuvir/velpatasvir per 8 settimane rispetto alle 12 settimane del regime sof/vel da solo. I ricercatori hanno stratificato i partecipanti con genotipi di HCV da 1 a 6 (n=941) per genotipo, storia del trattamento con interferone e stato di cirrosi. I dati al basale indicavano che il 23% della coorte aveva fallito un precedente trattamento con interferone, e il 32% aveva genotipo CC IL28B. Come endpoint primario è stata utilizzata l’SVR12 con un margine di non inferiorità del 5%. Quasi il 20% dei pazienti inclusi aveva cirrosi, ma pazienti con cirrosi e genotipo 3 sono stati arruolati in uno studio separato. Jacobson e colleghi hanno assegnato in modo casuale 501 partecipanti alla terapia tripla (sof/vel/vox) per 8 settimane e 440 a 12 settimane di sof/vel. "Questo studio è stato considerato come un'opportunità per studiare genotipi meno comuni con il regime più recente, sof/vel/vox, quindi l'intento era quello di valutare anche i genotipi 5 e 7 in quel gruppo di pazienti", ha sottolineato il dr. Jacobson. Quasi tutti i pazienti hanno completato la terapia con solo quattro interruzioni. I risultati hanno indicato che il 95% dei pazienti ha raggiunto l’SVR nel regime di studio e il 98% con la combinazione fissa sofosbuvir/velpatasvir. Non ci sono state riattivazioni del virus tra i pazienti in trattamento.

"Questo studio non è riuscito a dimostrare la non-inferiorità in base a questi dati,", ha evidenziato il dr. Jacobson. "La ragione di questo è stata dimostrata dalla differenza di fallimenti virologici: 4,2% nel gruppo sof/vel/vox e 0,7% nel gruppo sof/vel. Più in particolare, la differenza sostanziale del tasso di recidiva è più evidente se si considerano i pochi pazienti recidivanti osservati nel gruppo sof/vel ". Per i pazienti con genotipo 1, il dr. Jacobson ha mostrato tassi di SVR del 93% nel regime triplo e del 98% per il gruppo sof/vel. "Questo è dovuto essenzialmente alla differenza nei pazienti di genotipo 1a", ha detto Jacobson, che mostrano il 92% di SVR con 14 ricadute con la tripla terapia vs. 99% SVR con una ricaduta per la doppia terapia, nel genotipo 1a.
Negli altri genotipi, i risultati sono stati più vicini tra i due gruppi, tripla contro doppia se non diversamente specificato: genotipo 2: 97% vs 100%; genotipo 3: 99% vs 97%; genotipo 4: 92% (due recidivante, tre pazienti persi al follow-up) vs. 98%; genotipo 5: 94% con la sola terapia tripla; e genotipo 6: 100% contro 100%. Quando stratificando in base allo stato di cirrosi, Jacobson ha dimostrato che nei soggetti senza cirrosi, la triplice terapia ha prodotto un tasso di SVR del 96% con 14 ricadute, rispetto al 98% nel gruppo sof/vel, che ha mostrato appena due ricadute.
Nei pazienti con cirrosi, la terapia tripla ha prodotto un tasso di SVR del 91% con sette recidive mentre sofosbuvir/velpatasvir ha prodotto un tasso di risposta virologica sostenuta del 99% con una sola ricaduta. "Entrambi i regimi erano sicuri e ben tollerati", ha aggiunto il dr. Jacobson. Mentre non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al trattamento, diarrea e nausea sono stati più comuni con il nuovo regime in studio. Non ci sono stati decessi nello studio. In conclusione, come specificato dagli autori: "Questo grande studio dimostra il valore di grandi trial controllati per confrontare regimi altamente efficaci per cercare di raccogliere differenze tra di loro". La tripletta sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha mostrato efficacia e sicurezza analoga alla combinazione di sofosbuvir/velpatasvir tranne nel genotipo 1a in cui la combinazione fissa ha comportato il raggiungimento di risposte virologiche sostenute più elevate e meno ricadute.
 

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