IL SISTEMA FIBRINOLITICO

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Qualsiasi molecola di trombina che sfugga agli effetti inibitori dei sistemi anti­coagulanti, in condizioni normali, è disponibile per convertire il fibrinogeno in fibrina. In risposta a tale evento, il sistema fibrinolitico endogeno viene attivato per eliminare la fibrina intravascolare e quindi mantenere o ristabilire la pervietà del sistema circolatorio. Così come la trombina rappresenta l'enzima proteolitico principale del sistema coagulatorio, la plasmina riveste un analogo ruolo in quello fibrinolitico, esprimendo la sua attività proteasica digerendo la fibrina e trasformandola in prodotti di degradazione.  Lo schema generale della fibrinolisi è illustrati nella fig.: l'attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) penetra nel coagulo di fibrina ed attiva il plasminogeno in plasmina; ciò causa fibrinolisi e produzione di prodotti di degradazione del fibrinogeno o FDP.

Gli attivatori del plasminogeno, attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (TPA) e attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPA), scindono il legame Arg560-Val561 del plasminogeno, generando la forma enzimatica attiva plasmina. I siti di legame, contenenti lisina, della plasmina (e plasminogeno) permettono il suo legame alla fibrina, motivo per cui il processo di fibrinolisi fisiologico è definito "fibrina-specifico". Sia il plasminogeno (attraverso i suoi siti di legame contenenti lisina) che il tPA possiedono un'affinità specifica per la fibrina che li porta a legarsi selettivamente ai coaguli. La costituzione di un complesso ternario costituito da fibrina, plasminogeno e tPA promuove un'interazione localizzata tra plasminogeno e tPA, oltre ad accelerare di gran lunga la velocità di attivazione del plasminogeno in plasmina.  

La parziale degradazione della fibrina da parte della plasmina espone inoltre nuovi siti di legame per plasminogeno e tPA, posti sui residui di lisina carbossi-terminali dei frammenti di fibrina, evento a cui consegue un'ulteriore amplificazione di tali reazioni. Tutto ciò crea un meccanismo altamente efficiente in grado di generare plasmina, localmente sul coagulo di fibrina, che successivamente diviene substrato della plasmina per la digestione in prodotti di degradazione della fibrina. La plasmina inattiva la fibrina in differenti siti, portando alla generazione di frammenti di fibrina caratteristici, durante il processo di fibrinolisi. Sebbene i siti sui quali la plasmina agisce per scindere la fibrina siano presenti anche sul fibrinogeno, quando la plasmina agisce sulla fibrina in cui sono presenti legami covalenti, sono rilasciati dei D-dimeri. I D-dimeri pertanto possono essere misurati nel plasma e rappresentare un test relativamente specifico della degradazione della fibrina (anziché del fibrinogeno). La determinazione del D-dimero può essere utilizzata come marcatore sensibile della formazione di un coagulo ematico ed è stata validata per l'impiego clinico al fine di escludere una diagnosi dì trombosi venosa profonda (TVP) e di embolia polmonare in gruppi di pazienti selezionati. gruppi di soggetti selezionati. La regolazione fisiologica della fibrinolisi avviene principalmente a due livelli: 1) inibitori dell'attivatore del plasminogeno (PAI), soprattutto PAI 1 e PAI 2, che inibiscono gli attivatori fisiologici del plasminogeno; 2) I'a2-antiplasmina, che inibisce la plasmina. Il PAI1 costituisce l'inibitore principale del tPA e dell'uPA nel plasma, mentre 1' a2 -antiplasmina rappresenta il principale inibitore della plasmina nel plasma umano, inattivando la plasmina quando associata a un coagulo non fibrinico.

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