Formazione dell'urina: filtrazione glomerulare, riassorbimento e secrezione tubulare

La velocita' con cui diverse sostanze sono escrete nell'urina rappresenta la somma di tre processi renali: (1) la filtrazione glomerulare; (2) il riassorbimento delle sostanze dai tubuli renali nel sangue; (3) la secrezione delle sostanze dal sangue nei tubuli renali. Questo processo puo' essere sintetizzato con la seguente espressione matematica:


Velocita' di escrezione urinaria = Velocita' di filtrazione Velocita' di riassorbimento + Velocita' di secrezione

La formazione dell'urina inizia quando una grande quantita' di liquido, virtualmente priva di proteine, viene filtrata dai capillari glomerulari nella capsula di Bowman. Tutte le sostanze presenti nel plasma, a eccezione delle proteine, sono filtrate liberamente e dunque la loro concentrazione nel filtrato glomerulare presente nella capsula di Bowman e' circa la stessa del plasma. Quando il liquido filtrato lascia la capsula di Bowman e passa attraverso i tubuli, viene modificato dal riassorbimento di acqua e di soluti specifici che tornano nel plasma o dalla secrezione di altre sostanze dai capillari peritubulari nei tubuli. La Figura mostra come si comporta il rene con quattro ipotetiche sostanze. La sostanza mostrata nel riquadro A e' filtrata liberamente dai capillari glomerulari ma non viene ne' riassorbita ne' secreta. Percio', la sua velocita' di escrezione e' pari alla sua velocita' di filtrazione. Alcuni prodotti di scarto dell'organismo, come la creatinina, vengono trattati in questo modo dai reni, permettendo essenzialmente l'escrezione di tutto cio' che e' stato filtrato.

Nel riquadro B, la sostanza viene liberamente filtrata ma e' anche parzialmente riassorbita dai tubuli per tornare nel sangue. Percio' la velocita' di escrezione urinaria e' inferiore alla velocita' di filtrazione nei capillari glomerulari. In questo caso, la velocita' di escrezione viene calcolata come la velocita' di filtrazione meno la velocita' di riassorbimento. Questo e' tipico di molti elettroliti dell'organismo come gli ioni sodio e cloro. Nel riquadro C, la sostanza e' filtrata liberamente a livello dei capillari glomerulari ma non viene escreta nell'urina perche' tutta la sostanza filtrata viene riassorbita dai tubuli per tornare nel sangue. Questo modello riguarda alcune delle sostanze nutritizie presenti nel sangue, come gli aminoacidi e il glucosio, e permette che siano conservate nei liquidi corporei. La sostanza nel riquadro D viene liberamente filtrata nei capillari glomerulari e non viene riassorbita, ma ne vengono secrete quantita' aggiuntive dal sangue dei capillari peritubulari nei tubuli renali. Questo modello di solito riguarda gli acidi e le basi organiche, permettendo loro di essere rapidamente rimossi dal sangue e di essere escreti in grandi quantita' nelle urine. La velocita' di escrezione in questo caso e' calcolata come la somma tra la velocita' di filtrazione e la velocita' di secrezione tubulare. Per ogni sostanza presente nel plasma, si ha una particolare combinazione tra filtrazione, riassorbimento e secrezione. La velocita' alla quale la sostanza viene escreta nell'urina dipende dalle velocita' relative di questi tre processi renali basali.

Filtrazione, riassorbimento e secrezione di diverse sostanze

In generale, il riassorbimento tubulare e' quantitativamente piu' importante della secrezione tubulare nella formazione dell'urina, ma la secrezione ha un ruolo importante nel determinare la quantita' di potassio e di ioni idrogeno e di altre sostanze che sono escrete nell'urina. Molte sostanze che devono essere completamente rimosse dal sangue, in modo particolare i prodotti finali del metabolismo come l'urea, la creatinina, l'acido urico e gli urati, sono riassorbite solo in minime quantita' e sono percio' escrete in grandi quantita' nell'urina. Alcune sostanze esogene e alcuni farmaci sono riassorbiti solo in piccola parte, ma in piu' essi vengono secreti dal sangue nei tubuli e percio' le loro velocita' di escrezione sono elevate. Al contrario, gli elettroliti, come gli ioni sodio, cloro e bicarbonato, vengono riassorbiti in grande quantita', quindi se ne ritroveranno nell'urina solo piccole quantita'. Alcune sostanze nutritizie, come gli aminoacidi e il glucosio, vengono completamente riassorbite dai tubuli e non compaiono nell'urina anche se ne vengono filtrate grandi quantita' dai capillari glomerulari. Ognuno di questi processi  filtrazione glomerulare, riassorbimento e secrezione tubulare  viene regolato in base alle necessita' dell'organismo. Per esempio, quando nell'organismo vi e' un eccesso di ioni sodio, la velocita' a cui il sodio viene filtrato aumenta e una frazione piu' piccola del sodio filtrato viene riassorbita, determinando un aumento dell'escrezione di sodio con l'urina. Per molte sostanze, la velocita' di filtrazione e di riassorbimento e' molto maggiore della velocita' di escrezione. Impercettibili aggiustamenti della filtrazione o del riassorbimento possono quindi portare a relativamente grandi cambiamenti nell'escrezione renale. Per esempio, un aumento nella velocita' di filtrazione glomerulare (VFG) del 10% (da 180 a 198 L/die) potrebbe far aumentare il volume dell'urina di 13 volte (da 1,5 L/die a 19,5 L/die) se il riassorbimento tubulare restasse costante. In realta', i cambiamenti nella filtrazione glomerulare e nel riassorbimento tubulare di solito agiscono in modo coordinato per produrre i necessari cambiamenti nell'escrezione renale.

Perche' grandi quantita' di soluti sono prima filtrate e poi riassorbite dai reni?

Ci si potrebbe chiedere quale sia il vantaggio di filtrare cosi' grandi quantita' di acqua e soluti e poi di riassorbire la maggior parte di queste sostanze. Uno dei vantaggi di un'elevata VFG e' che essa permette ai reni di rimuovere rapidamente dall'organismo i prodotti di scarto che dipendono principalmente dalla filtrazione glomerulare per la loro escrezione. Molti prodotti di scarto vengono riassorbiti solo in piccola parte e, percio', dipendono da un'elevata VFG per la rimozione effettiva dall'organismo. Un secondo vantaggio e' che un'elevata VFG permette a tutti i liquidi corporei di essere filtrati e processati dai reni molte volte ogni giorno. Poiche' l'intero volume di plasma e' di circa 3 L, mentre la VFG e' circa 180 L/die, tutto il plasma puo' essere filtrato e processato ogni giorno circa 60 volte. Questa elevata VFG permette ai reni di controllare rapidamente e in maniera precisa il volume e la composizione dei liquidi dell'organismo.

Filtrazione glomerulare

La formazione dell'urina inizia con la filtrazione di una grossa quantita' di liquido attraverso i capillari glomerulari nella capsula di Bowman. Come molti capillari, quelli glomerulari sono relativamente impermeabili alle proteine, per cui il liquido filtrato {^filtrato glomerulare) e' essenzialmente privo di proteine e di elementi cellulari, inclusi i globuli rossi. Le concentrazioni degli altri costituenti del filtrato glomerulare, inclusi molti sali e molte molecole organiche, sono simili a quelle plasmatiche. Le eccezioni a questa generalizzazione sono rappresentate da poche sostanze a basso peso molecolare, come il calcio e gli acidi grassi, che non vengono liberamente filtrati perche' sono in parte legati alle proteine plasmatiche. Per esempio, quasi la meta' del calcio plasmatico e la maggior parte degli acidi grassi plasmatici sono legati a proteine e queste porzioni legate non vengono filtrate attraverso i capillari glomerulari.  La VFG e' circa il 20% del flusso plasmatico renale
Come negli altri capillari, la VFG e' determinata (1) dall'equilibrio tra le forze idrostatiche e colloidoosmotiche che agiscono a cavallo della membrana capillare e (2) dal coefficiente di filtrazione capillare (Kf), cioe' il prodotto della permeabilita' per l'area della superficie filtrante dei capillari. I capillari glomerulari hanno una velocita' di filtrazione molto piu' elevata rispetto a molti altri capillari, a causa di un'elevata pressione idrostatica glomerulare e di un elevato Kf In un soggetto adulto normopeso, la VFG e' pari a circa 125mL/min, ossia 180 L/die. La frazione del flusso plasmatico renale che viene filtrata (la frazione di filtrazione) e' mediamente pari a circa 0,2; cio' significa che circa il 20% del plasma che scorre nel rene viene filtrato attraverso i capillari glomerulari. La frazione di filtrazione e' calcolata come segue:

Frazione di filtrazione = VFG/Flusso plasmatico renale

Membrana capillare glomerulare

La membrana capillare glomerulare e' simile a quella di altri capillari, a eccezione del fatto che ha tre (invece che i soliti due) strati: (1) l'endotelio capillare, (2) la membrana basale e (3) uno strato di cellule epiteliali (podociti) che ricoprono la superficie esterna della membrana basale . Insieme, questi strati formano la barriera di filtrazione, la quale, nonostante i tre strati, filtra quantita' di acqua e soluti molte centinaia di volte maggiori di quelle filtrate dalla membrana dei normali capillari. Anche con questa alta velocita' di filtrazione, la membrana glomerulare normalmente impedisce la filtrazione delle proteine plasmatiche.

Podociti

L'alta velocita' di filtrazione della membrana dei capillari glomerulari e' in parte dovuta alle sue caratteristiche peculiari. L'endotelio capillare e' costellato da migliaia di piccoli pori detti fenestrae, simili a quelli dei capillari fenestrati che si trovano nel fegato. Anche se le fenestrazioni sono relativamente grandi, le cellule endoteliali sono riccamente dotate di cariche negative fisse che ostacolano il passaggio delle proteine plasmatiche. Esternamente all'endotelio c'e' la membrana basale, la quale consiste in una rete di collageno e di fibrille di proteoglicani che presentano grossi spazi attraverso cui possono essere filtrate grandi quantita' di acqua e di piccoli soluti. La membrana basale impedisce di fatto la filtrazione delle proteine plasmatiche, in parte a causa delle forti cariche elettriche negative associate ai proteoglicani. L'ultima componente della membrana glomerulare e' uno strato di cellule epiteliali che tappezzano la superficie esterna del glomerulo. Queste cellule (podociti) non formano uno strato continuo, ma hanno dei lunghi processi pedicellari che circondano la superficie esterna dei capillari. I pedicelli sono separati da spazi chiamati por: attraverso cui passa il filtrato glomerulare. Le cellule epiteliali, anch'esse cariche negativamente, forniscono un'ulteriore limitazione alla filtrazione delle proteine plasmatiche. Percio' tutti gli strati della parete del capillare glomerulare creano una barriera per la filtrazione delle proteine plasmatiche.

La filtrabilita' dei soluti e' inversamente proporzionale alla loro dimensione

La membrana del capillare glomerulare e' piu' spessa di quella di molti altri capillari, ma presenta anche un numero maggiore di pori e percio' filtra i liquidi a elevata velocita'. Nonostante l'alta velocita' di filtrazione, la barriera di filtrazione glomerulare e' selettiva nel determinare quali molecole verranno filtrate, in base alle loro dimensioni e alla loro carica elettrica. Una filtrabilita' pari a 1 significa che la sostanza e' filtrata liberamente come l'acqua; una filtrabilita' di 0,75 significa che la sostanza e' filtrata a una velociti pari al 75% di quella dell'acqua. Va notato che gli elettroliti come il sodio e piccoli composti organici come il glucosio sono filtrali 1 liberamente. A mano a mano che il peso molecolare della molecola si avvicina a quello dell'albumina, la filtrabilita' decresce rapidamente, approssimandosi allo zero.

Filtrabilita' di diverse sostanze, attraverso i capillari peritubulari in base al peso molecolare

Sostanze- Peso molecolare- Filtrabilita'
Acqua -18 - 1,0
Sodio-  23 - 1,0
Glucosio-  180 - 1,0
Inulina-  5500-  1,0
Mioglobina - 17.000-  0,75
Albumina - 69.000 - 0,005


Grosse molecole cariche negativamente sono filtrate meno facilmente di molecole delle stesse dimensioni cariche positivamente. Il diametro molecolare dell'albumina, una proteina plasmatica, pari solo a circa 6nm, mentre si pensa che i pori della membrana glomerulare siano circa di 8nm (80a'). L'albumina non viene comunque filtrata, a causa della sua carica negativa e della repulsione elettrostatica esercitata dalle cariche negative dei proteoglicani presenti nella parete dei capillari glomerulari. Anche la carica elettrica ha un effetto sulla filtrazione glomerulare di destrani a diversi pesi molecolari. I destrani sono polisaccaridi che possono essere sintetizzati come molecole neutre o con cariche positive o negative. Va notato che a parita' di raggio molecolare, le molecole cariche positivamente sono filtrate molto piu' facilmente rispetto a quelle cariche negativamente. Anche i destrani privi di carica vengono filtrati piu' facilmente di quelli dello stesso peso molecolare carichi negativamente. La ragione di queste differenze nella filtrabilita' e' che le cariche negative della membrana basale e i podociti forniscono un importante mezzo di contenimento per le molecole a elevata carica negativa, incluse le proteine plasmatiche. In alcune patologie renali, le cariche negative della membrana basale vengono perse anche prima che vi siano cambiamenti evidenti nell'istologia del rene; tali condizioni sono note come nefropatie iniziali. Come conseguenza di questa perdita di cariche negative sulla membrana basale, alcune delle proteine a basso peso molecolare, specialmente l'albumina, sono filtrate e si ritrovano nell'urina, in una condizione nota come proteinuria o albuminuria.

Fattori che determinano la VFG

La VFG e' determinata (1) dalla somma delle forze idrostatiche e colloidoosmotiche a cavallo della membrana glomerulare, cioe' dalla pressione netta di filtrazione, e (2) dal coefficiente di filtrazione glomerulare Kf Esprimendola matematicamente, la VFG e' pari al prodotto del Kf per la pressione netta di filtrazione:
VFG = Kf x Pressione netta di filtrazione
La pressione netta di filtrazione rappresenta la somma delle forze idrostatiche e colloidoosmotiche che possono favorire od opporsi alla filtrazione attraverso la membrana glomerulare. Queste forze includono: ( 1 ) la pressione idrostatica all'interno dei capillari glomerulari (pressione idrostatica glomerulare PG), la quale favorisce la filtrazione; (2) la pressione idrostatica nella capsula di Bowman (PB) all'esterno dei capillari, che si oppone alla filtrazione; (3) la pressione colloidoosmotica delle proteine plasmatiche dei capillari glomerulari (TCg), che si oppone alla filtrazione; (4) la pressione colloidoosmotica delle proteine nella capsula di Bowman (JCb), che favorisce la filtrazione. In condizioni normali, la concentrazione delle proteine nel filtrato glomerulare e' cosi' bassa che la pressione colloidoosmotica del liquido nella capsula di Bowman e' considerata pari a zero. La VFG puo' percio' essere cosi' espressa:
VFG = Kfx(PGPBjcG + nB)
Anche se i normali valori dei fattori che determinano la VFG non sono stati misurati direttamente nell'uomo, sono stati stimati in animali come cani e ratti. In base ai risultati ottenuti negli animali, si pensa che i valori approssimati delle normali forze che favoriscono o si oppongono alla filtrazione glomerulare nell'uomo siano i seguenti :

Forze che favoriscono la filtrazione (mmHg)

Pressione idrostatica glomerulare 60 Pressione colloidoosmotica della capsula di Bowman 0 Forze che si oppongono alla filtrazione (mmHg) Pressione idrostatica della capsula di Bowman 18 Pressione colloidoosmotica del capillare glomerulare 32 Pressione netta di filtrazione = 60  18  32 = +10mmHg
Alcuni di questi valori possono cambiare considerevolmente in diverse condizioni fisiologiche, mentre altri variano soprattutto in condizioni patologiche, come si vedra' successivamente.

Aumentato coefficiente di filtrazione dei capillari glomerulari e aumento della VFG

Kf e' una misura del prodotto della conducibilita' idraulica e dell'area della superficie dei capillari glomerulari. Il Kf non puo' essere misurato direttamente, ma viene stimato sperimentalmente dividendo la velocita' di filtrazione glomerulare per la pressione netta di filtrazione:
K, = VFG/Pressione netta di filtrazione
Essendo la VFG totale per entrambi i reni pari a 125 mL/min ed essendo la pressione netta di filtrazione pari a 10 mmHg, il Kf e' normalmente pari a circa 12,5 mL/min/mmHg di pressione di filtrazione. Quando il Kf e' espresso per ogni 100 g di peso del rene, il suo valore medio e' pari a circa 4,2 mL/min/mmHg, un valore superiore di circa 400 volte a quello di molti altri sistemi capillari dell'organismo; il Kf medio in molti altri tessuti dell'organismo e' solo circa 0,01 mL/min/mmHg per 100 g. Questo elevato valore di Kf per i capillari glomerulari contribuisce in modo molto significativo alla loro rapida velocita' di filtrazione del liquido.
Anche se un aumento del Kf fa aumentare la VFG e una riduzione del Kf fa diminuire la VFG, probabilmente le variazioni del Kf non rappresentano il meccanismo principale per la normale regolazione giornaliera della VFG. Alcune patologie, comunque, fanno diminuire il Kf riducendo il numero di capillari glomerulari funzionanti (riducendo cosi' l'area della superficie filtrante) o aumentando lo spessore della membrana dei capillari glomerulari e riducendo la sua conducibilita' idraulica. Per esempio, l'ipertensione cronica non controllata e il diabete mellito riducono gradualmente il Kf aumentando lo spessore della membrana basale dei capillari glomerulari e, alla fine, danneggiando i capillari cosi' gravemente da causare la perdita della loro funzionalita'.

Aumento della pressione idrostatica della capsula di Bowman e diminuzione della VFG

Misure dirette, ottenute con micropipette, della pressione idrostatica nella capsula di Bowman e in diversi punti nel tubulo prossimale di animali da laboratorio, suggeriscono che una stima ragionevole della pressione nella capsula di Bowman nell'uomo in condizioni normali sia di circa 18 mmHg. Aumentando la pressione idrostatica nella capsula di Bowman, la VFG si riduce, mentre diminuendo questa pressione si ha un aumento della VFG. Comunque, le variazioni della pressione nella capsula di Bowman normalmente non sono il meccanismo principale per la regolazione della VFG. In alcuni stati patologici associati a ostruzione delle vie urinarie, la pressione della capsula di Bowman puo' aumentare notevolmente, causando una grave diminuzione della VFG. Per esempio, la precipitazione di calcio o di acido urico puo' portare alla formazione di calcoli che si arrestano nel tratto urinario, spesso nell'uretere, ostruendo cosi' la fuoriuscita di urina dal tratto urinario e facendo aumentare la pressione nella capsula di Bowman. Questo fa diminuire la VFG e alla fine puo' causare idronefrosi (distensione e dilatazione di pelvi e calici renali) e danneggiare o anche distruggere il rene a meno che l'ostruzione non venga rimossa.

Aumento della pressione colloidoosmotica dei capillari glomerulari e diminuzione della VFG

Via via che il sangue scorre dalle arteriole afferenti attraverso i capillari glomerulari alle arteriole efferenti, la concentrazione plasmatica delle proteine aumenta di circa il 20% (Figura 26.14). La ragione e' che circa un quinto del liquido che scorre nei capillari filtra nella capsula di Bowman, concentrando cosi' le proteine del plasma glomerulare che non sono filtrate. Assumendo che la normale pressione colloidoosmotica del plasma che entra nei capillari glomerulari sia di 28 mmHg, questo valore di solito aumenta fino a circa 36 mmHg nel tempo in cui il sangue raggiunge l'estremita' efferente dei capillari. La pressione colloidoosmotica media delle proteine del plasma del capillare glomerulare e' dunque una via di mezzo tra 28 e 36 mmHg, cioe' circa 32 mmHg. Pertanto due fattori che influenzano la pressione colloidoosmotica del capillare glomerulare sono ( 1 ) la pressione colloidoosmotica del plasma arterioso e (2) la frazione di plasma filtrato dai capillari glomerulari (frazione di filtrazione). L'aumento della pressione colloidoosmotica del plasma arterioso fa aumentare k pressione colloidoosmotica del capillare glomerulare, che a sua volta riduce la VFG. Anche l'aumento della frazione di filtrazione concentra le proteine plasmatiche e fa aumentare la pressione colloidoosmotica glomerulare (si veda la Figura 26.14). Poiche' la frazione di filtrazione e' definita come VFG/flusso plasmatico renale, essa puo' essere aumentata sia aumentando la VFG sia riducendo il flusso plasmatico renale. Per esempio, una riduzione del flusso plasmatico renale senza un iniziale cambiamento della VFG tenderebbe a far aumentare la frazione di filtrazione, che aumenterebbe la pressione colloidoosmotica del capillare glomerulare e tenderebbe a ridurre la VFG. Per questa ragione, modificazioni nel flusso ematico renale possono influenzare la VFG indipendentemente da variazioni nella pressione idrostatica glomerulare. Aumentando il flusso ematico renale, inizialmente i capillari glomerulari filtrano una frazione piu' piccola di plasma, causando un piu' lento aumento nella pressione colloidoosmoticz del capillare glomerulare e un effetto inibitorio minore sulla VFG. Di conseguenza, anche in presenza di una pressione idrostatica glomerulare costante, una maggiore velocita' del flusso ematica nel glomerulo tende ad aumentare la VFG e una minore veloazt del flusso ematico nel glomerulo tende a diminuire la VFG.


 

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