Funzioni del fegato

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cfr anche fisiologia del fegato

1. Detossificazione epatica e disattivazione di molecole

Nel fegato si verificano delle reazioni di detossificazione di composti endogeni ed esogeni, potenzialmente dannosi per l'organismo.
Nella 1a FASE di detossificazione, la sostanza viene idrossilata, ossidata (col sistema citocromo P450 ossidasi);
Nella 2a FASE, avviene la coniugazione con molecole quali acido glucuronico, glutatione ridotto, i solfati, al fine di rendere la molecola dannosa piu' solubile e quindi piu' facilmente smaltibile attraverso la bile.
La detossificazione riguarda i composti soprattutto xenobiotici (caratterizzati da un'elevata lipofilia).
Oltre agli xenobiotici, gli ormoni di derivazione lipidica o i metalli.

2. Ruolo centrale nel metabolismo glucidico, lipidico e proteico

- Metabolismo glucidico: Funzione tamponante del fegato, ovvero un'azione sia catabolica che anabolica nell'ambito del metabolismo glucidico. Cio' significa che il fegato, sulla base di una determinata regolazione di tipo umorale (insulina come ormone ipoglicemizzante e glucagone e altri ormoni come iperglicemizzanti) cerca di mantenere costante la glicemia.
Il fegato riesce a fare questo perche' ha anche la possibilita' di attivare sia i meccanismi di neoglucogenesi che di glicogenolisi.
- Metabolismo lipidico: la maggior parte delle reazioni di Beta-Ossidazione dei grassi avviene nel fegato; processo che consente di ottenere energia dai lipidi che sono le principali fonti energetiche.
Gli acidi grassi per beta ossidazione formano acetil-coenzima A che ha la capacita' di entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici.
Spesso, la Beta-Ossidazione, data la sua notevole velocita' nel fegato, soprattutto in condizioni di digiuno, puo' portare alla formazione dei corpi chetonici, facendo condensare tra loro molecole di Acetil-CoA.
I corpi chetonici sono acido aceto-acetico, beta-idrossibutirrato e acetone.
Il fegato e' inoltre responsabile di reazioni anaboliche sui lipidi: sintesi delle lipoproteine,
soprattutto quelle a bassa e bassissima densita', LDL e VLDL.
- Metabolismo proteico: nel fegato vi e' un'attiva sintesi proteica.
Tra l'altro il 90% delle proteine plasmatiche e' prodotto dal fegato, fatta eccezione per un 10% che sono le gammaglobuline (gli anticorpi) che vengono prodotte dalle plasmacellule che derivano dal differenziamento dei linfociti B.
Nel fegato avvengono, inoltre, reazioni di deaminazione degli aminoacidi, con conseguente produzione di ammoniaca.
L'ammoniaca viene organicata a livello epatico attraverso un ciclo dedicato, ovvero il ciclo dell'urea.
Ancora, nel fegato avvengono reazioni di transaminazione, grazie alle quali si possono produrre tutti gli aminoacidi non essenziali.

3. Metabolismo di bilirubina e produzione di bile

La produzione media giornaliera e' di 250-350 mg/24 h e deriva dalla demolizione dell'anello prostetico dell'emoglobina nel corso del processo di emocateresi a livello del sistema reticolo istiocitario e del catabolismo delle emoproteine tissutali, citocromo P450, mioglobine, enzimi con eme.
1) La prima tappa della formazione della bilirubina a partenza dalla emoglobina consiste nel distacco dell'eme dalla globina; quest'ultima andra' incontro ad una progressiva idrolisi con inserimento dei prodotti derivati nel pool degli aminoacidi;
2) azione dell'emeossigenasi microsomiale che richiede 3 molecole di O2 per mole di eme degradato e disponibilita' di NADPH-citocromo c-reduttasi microsomiale per cui l'eme subira' l'apertura dell'anello pirrolico in corrispondenza del ponte alfa-metinico centrale; si forma un tetrapirrolo centrale con Fe++ (biliverdina-Fe++); da questo dopo il distacco del Ferro derivera' la biliverdina.
3) azione della biliverdina NADPH-reduttasi, che determina la riduzione della biliverdina in bilirubina.schema del fegato, biligenesi

4. Sintesi dei fattori di coagulazione

C'e' la sintesi dei fattori vitamina K-dipendenti, in particolare il II, VII e IX e  fattore della coagulazione.

5. Deposito di Vit B12, A,E,D,K

- La vitamina A appartiene al gruppo dei retinoidi;
- La vitamina B ha un ruolo importante nell'osso;
- La vitamina E e' una vitamina ad azione antiossidante;
-La vitamina K fa parte del gruppo delle vitamine liposolubili e viene assunta sia con gli alimenti, (broccoli, verza, cavolfiore) sia viene sintetizzata dalla flora batterica intestinale.
- La vitamina B12, ha un ruolo importante nella maturazione e nel differenziamento dei globuli rossi, tant'e' vero che quando manca c'e' l'anemia perniciosa, macrocitica, megaloblastica, ipercromica, perche' si formano dei precursori piu' grossi dei globuli rossi maturi.

6.Formazione della bile ed escrezione di sostanze tossiche con la bile

Mediamente in un giorno, si producono tra i 600 e i 1200 mi di bile. e' una componente complessa contenente:
- acqua ed elettroliti;
- acidi biliari: (che poi diventano sali biliari) molecole antipatiche in quanto possessori di una componente polare idrofila ed una apolare idrofoba;
- fosfolipidi con teste polari e code apolari;
- colesterolo;
- pigmenti biliari (in primis, i derivati della bilirubina). La bile e' necessaria per due aspetti principali:
1) grazie alla bile puo' avvenire l'emulsionamento dei grassi
2) escrezione di sostanze tossiche coniugate
Una componente fondamentale della bile e' rappresentata dagli acidi biliari, sintetizzati a partire dal colesterolo in eccesso. A partire dal colesterolo, nell'epatocita, mediante reazioni di idrossilazione e di clivaggio, si ottengono gli acidi colici primari. Questi vengono coniugati con gli amminoacidi glicina e taurina, formando gli acidi glicocolico, taurocolico e chenodesossicolico. I sali biliari primari coniugati vengono riversati nei canalicoli biliari e da qui, quindi, nei colangioli, dotti biliari, dotto epatico sinistro destro, comune, cistico, coledoco arrivano nel duodeno. La conversione da acidi colici primari a secondari consiste nel distacco dell'ossidrile in posizione 7 e nella deconiugazione dagli amminoacidi, cosi' si formano l'acido desossicolico e litocolico. Una volta che raggiungono l'intestino tenue, i sali biliari contenuti nella bile servono a emulsionare i lipidi, formando delle micelle. Per rendere la sospensione stabile ci vuole appunto la presenza dei Sali biliari: essendo antipatici legano con una parte la componente idrofoba consentendo a questa stessa micella di rimanere stabile all'interno di quest'ambiente. Nella bile, i sali biliari e la lecitina sono i due agenti emulsionanti, che contribuiscono alla formazione della micella. Questa, a sua volta, e' piu' facilmente aggreditale poiche' la tensione superficiale si riduce e diminuisce l'angolo di contatto tra la struttura piu' o meno sferica e la superficie. Tale angolo tiene conto di altri due parametri che sono la coesione e l'adesione. Se l'angolo si riduce da 90 a 0 gradi, c'e' una maggiore bagnabilita' della superficie. Solo il 5% degli acidi biliari prodotti vengono poi eliminati definitivamente con le feci perche' e' presente un circolo enteroepatico, che permette il riciclo dei sali biliari.
- Nei periodi interprandiali la bile viene conservata nella colecisti o cistifellea dove viene concentrata, perche' si verificano dei processi di riassorbimento e di aggiunta di mucina, cosi' si forma la bile cistica.sali biliari

- Durante il periodo prandiale, la bile viene riversata nel lume duodenale sia grazie all'aumentata secrezione dell'epatocita sia grazie ad una contrazione della parete della colecisti per azione di una tonaca muscolare liscia. Quindi, nel duodeno e' riversata una bile mista, in parte epatica e in parte cistica.
Vi sono sostanze ad azione o coleretica o colagoga. Le prime aumentano la produzione della bile agendo a livello degli epatociti, canalicoli biliari e dotti biliari; le seconde agiscono, invece, favorendo la contrazione della parete della colecisti.
La secrezione epatica e' favorita dalla secretina, la contrazione della colecisti e' favorita dalla CCK colecistochinina.
Sulla parete dei dotti biliari, ci sono degli scambiatori di antiporto o di simporto del
tutto analoghi a quelli dei duttuli pancreatici.
Vi e' lo scambiatore cloro-ione bicarbonato (o'vviamente il succo biliare sara' basico per contrastare l'acidita' del chimo nel duodeno).
Il CFTR, il canale regolatore della conduttanza transmembranale della fibrosi cistica, implicato nell'ambito del riciclo degli ioni cloro.
- a livello dei dotti biliari vi e' la formazione di acqua ed elettroliti; quindi passano nel lume, ione bicarbonato, cloro, sodio e acqua.
- a livello della colecisti, il numero di ioni bicarbonato diminuisce perche' c'e' un riassorbimento sia di ioni bicarbonato che di sodio e di cloro, dato che si muovono insieme. Col cloruro di sodio, anche grazie alla presenza di pori specifici per l'acqua, avviene un riassorbimento di acqua con produzione di una bile piu' concentrata e piu' ricca di muco.

Regolazione della secrezione biliare

La secrezione biliare viene regolata sempre attraverso le tre fasi: cefalica, gastrica, intestinale.
- fase cefalica in cui e' presente sia l'aspetto incondizionato che l'aspetto condizionato (la vista del cibo provoca non solo aumento della secrezione salivare, gastrica e pancreatica ma anche di quella biliare per contrazione della colecisti).
- fase intestinale, in cui si ha la maggior attivazione della secrezione biliare.
I principali regolatori sono i lipidi, che depositandosi nel duodeno, rappresentano il segnale che porta alla secrezione della bile epatica e cistica.
La velocita' di secrezione dei sali biliari dipende dal quantitativo di lipidi presenti e dal quantitativo di sali biliari gia' presenti in circolo. Le molecole coinvolte sono sempre:
- secretina per la componente acqua ed elettroliti;
- colecistochinina per la contrazione e immissione della bile cistica. Ci sono anche molecole come:
- il VIP con azione inibitoria su questi meccanismi contrattili o di secrezione;
- l'acetilcolina, invece, sara' un attivatore di questi fenomeni.
II sistema nervoso parasimpatico ha fibre colinergiche che giungono alla colecisti e al
fegato: si parla di fascio neuro vascolare.

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