GLUCAGONOMA

appunti del dott. Claudio Italiano

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Definizione: per glucagonoma in campo medico, si intende una forma rara di neoplasia che interessa le cellule alfa del pancreas, la sua attività peculiare è quella di secernare l'ormone chiamato glucagone,  provococando nell'individuo iperglicemia. La sua progressione è quasi sempre a carattere maligno.

La prima descrizione di questa neoplasia risale a Becker et all., nel 1942; si trattava di un paziente con eruzione cutanea, diabete mellito ed anemia, Ma solo nel 1974 Mallison descrive la sindrome in 9 pazienti con elevazione del glucagone plasmatico. La malattia detta “glucagonoma” è stata posta con frequenza crescente in tutte le età dai 20 ai 73 anni.

 
Clinica

Il reperto clinico è una forma di dermatite eczematosa, denominata “eritema necrolitico migrante”. Le lesioni hanno un’evoluzione caratteristica in 7-14 gg, da macule passano a bolle, a cui segue la necrosi centrale delle stesse ed una desquamazione. Dopo tali manifestazioni  può persistere una pigmentazione bronzea dopo risoluzione. Non raramente, le lesioni si presentano con maggiore evidenza in aree sottoposte a frizione, come gli inguini, il perineo, le mammelle e le natiche, così come al volto ed alle estremità distali. I pazienti si presentano pure con glossite atrofica e stomatite. Il meccanismo per il quale si sviluppano queste manifestazioni cutanee non è chiaro, ma non sembra essere in relazione con i livelli plasmatici di glucagone. La somiglianza delle lesioni a quelle osservate nella carenza di zinco ha suggerito esperimenti di terapia con zinco, con alcune rimarchevoli risposte. Sono state implicate nella patogenesi dell'eruzione cutanea carenze di aminoacidi e di acidi grassi essenziali, osservate nei pazienti con glucagonoma, presumibilmente conseguenti alle azioni metaboliche dell'ormone. Norton e collaboratori hanno riferito che la somministrazione parenterale di aminoacidi senza aggiunta di zinco né di acidi grassi diede luogo ad una rapida regressione delle lesioni cutanee. Tuttavia, una risoluzione dell'eruzione cutanea è stata segnalata verificarsi dopo semplice idratazione con glucosio e fisiologica salina; perciò, ulteriori ricerche sono necessarie per confermare l'eziologia dell'eritema necrolitico migrante. Glacagonoma , eritema necrolitico migranteIn aggiunta alle lesioni cutanee, il glucagonoma è associato con numerose altre manifestazioni cliniche caratteristiche. Tutti i pazienti tendono a presentare importante calo ponderale, anche quando il tumore è piccolo e non maligno, a causa della attività catabolica generale del glucagone. Lo stesso meccanismo viene ritenuto responsabile dell'anemia normocitica normocromica, pure osservata in quasi tutti i pazienti con glucagonoma. Pure il diabete mellito od una dimostrabile ridotta tolleranza al glucosio vengono osservati in virtualmente tutti i pazienti. In generale, il diabete è lieve e facilmente controllato con dieta o piccole dosi di insulina, ma talora ci si imbatte nella chetoacidosi diabetica. La presenza di diabete nei pazienti con glucagonoma ha interessato i ricercatori per il possibile ruolo eziologico di un eccesso di glucagone nell'intolleranza al glucosio dei diabetici ad inizio in età matura. Come prima ricordato, si notano frequentemente ipolipidemia ed ipoaminoacidemia nei pazienti con glucagonoma. In una minoranza di pazienti sono stati pure osservati disturbi psichiatrici e neurologici, diarrea e fenomeni tromboembolici. La diagnosi di glucagonoma dovrebbe essere sospettata in qualsiasi paziente diabetico con la caratteristica eruzione cutanea.

Diagnosi

Il livello plasmatico di glucagone, misurato con metodo radioimmunologico, dovrebbe superare i 500 pg per mi.86 Sebbene il glucagone plasmatico normale debba essere inferore a 150 pg per mi, taluni pazienti con diabete mellito, insufficienza renale, cirrosi, lesioni traumatiche acute, batteriemia, o sindrome di Cushing hanno livelli compresi tra 150 e 500 pg per ml. La somministrazione endovenosa di glucosio diminuisce il glucagone plasmatico nei pazienti con glucagonoma, ma, paradossalmente, i carboidrati per os causano un aumento. Ciò può conseguire ad una massiva liberazione di enteroglucagone, che può in parte dare una reazione crociata con l'anticorpo usato per la determinazione radioimmunologica del glucagone. Alterativamente, può trattarsi semplicemente di una manifestazione della regolazione anormale delle cellule neoplastiche. Le forme molecolari del glucagone che circolano nel plasma dei pazienti con glucagonoma sono alquanto diverse da quelle dei soggetti normali. Con la gel-filtrazione del plasma normale sono state evidenziate quattro forme molecolari di immunoreattività glucagono-simile, grosso glucagone (P. mol. 30.000), proglucagone (P. mol. 9.000), glucagone (P. mol. 3.500) ed un'immunoreattività glucagono-simile con peso molecolare 2.000. Nei pazienti con glucagonoma, si trovano aumenti principalmente nelle frazioni proglucagone e glucagone. Tuttavia, le modificazioni sono solo relative e, perciò, in ogni singolo paziente il quadro cromatografico del suo glucagone plasmatico può essere di difficile interpretazione.  Come nel caso di altre sindromi da tumori delle isole pancreatiche, i glucagonomi sono lentamente progressivi, ma la maggioranza dei pazienti hanno lesioni maligne con metastasi. Higgins e collaboratori riferirono nella loro rassegna che solo 20 pazienti su 47 avevano tumori circoscritti al pancreas al momento della diagnosi e 3 di quei pazienti manifestarono successivamente metastasi epatiche. La maggior parte dei tumori primari (30 su 47) furono trovati nel corpo e nella coda del pancreas, alcuni (4 su 47) furono trovati nella testa, ed il resto erano troppo estesi per individuare il loro punto d'origine. In contrasto con gli insulinomi, la larga maggioranza dei glucagonomi hanno un diametro superiore a 3 cm al momento della diagnosi e possono quindi essere localizzati con mezzi non invasivi come gli ultrasuoni o la tomografia assiale computerizzata. La diagnosi di glucagonoma in uno stadio più precoce del suo sviluppo può essere difficile perchè i sintomi ad esso associati sono alquanto più insidiosi. La resezione chirurgica è il trattamento d’elezione.

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