 HCV in pazienti di età superiore a 65 anni
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correlati al tema: Epatite
C Il
trattamento dell'epatite C La
terapia delle epatiti croniche
Circa due milioni
di individui sono attualmente affetti in Italia da epatite C ed una
percentuale elevata di questi soggetti ha un'età superiore ai 65
anni. L'epatite cronica C rappresenta pertanto, in questa categoria di
pazienti, un problema rilevante dal punto di vista epidemiologico,
clinico e sociale. Numerosi studi epidemiologici hanno chiaramente
dimostrato come la prevalenza di soggetti con infezione cronica da HCV
aumenti con l'aumentare dell'età.
In Italia dati
recenti in corso di pubblicazione hanno evidenziato elevati tassi di
prevalenza di positività per anti-HCV in pazienti oltre i 60 anni,
tassi che in alcune aree del sud Italia risultano anche superiori al
30%. Dati aggiornati sulla presentazione clinica dell'epatite cronica C
in soggetti oltre i 65 anni in Italia sono riportati un ampio studio
multicentrico in corso di pubblicazione che è stato condotto in 79
differenti centri ed ha arruolato circa 10.000 soggetti. Questi dati
dimostrano chiaramente come circa il 30% dei pazienti con epatite
cronica C abbia alla presentazione clinica un'età oltre i 65 anni,
evidenziando la notevole rilevanza epidemiologica del problema. Lo
studio documenta inoltre come la prevalenza di cirrosi alla
presentazione clinica sia significativamente superiore nei pazienti
oltre i 65 anni (32%) rispetto a quelli con età inferiore ai 65 anni
(14%). Anche la diagnosi di epatocarcinoma è risultata
significativamente superiore (8%) oltre i 65 anni se confrontata con
quella osservata sotto i 65 anni (2%). Questo dato, in accordo a
numerose
evidenze epidemiologiche precedenti, identifica nei soggetti oltre i 65
anni con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata un gruppo certamente ad
elevato rischio di evoluzione verso l'epatocarcinoma. Questi
pazienti con una lunga durata di infezione derivano da ampie coorti di
soggetti infetti in epoca presierologica soprattutto per via
trasfusionale con il genotipo 1 di HCV. Sebbene questi pazienti rappresentino
da un punto di vista clinico un gruppo estremamente eterogeneo per
quanto riguarda la storia naturale della malattia e l'entità del danno
epatico, è possibile stimare che circa il 30-40% di questi soggetti ha
sviluppato una cirrosi in un periodo medio di circa 25-30 anni e che
molti di questi potranno evolvere verso l'epatocarcinoma.
L'epatocarcinoma rappresenta infatti oggi la terza causa di mortalità
per cancro nell'uomo, con una età media alla presentazione clinica di
circa 65 anni.
Tutte queste
osservazioni suggeriscono come la gestione clinica del paziente oltre i
65 anni di età con epatite cronica C rappresenta e rappresenterà un
carico rilevante per il sistema sanitario nazionale, soprattutto per
l'incremento significativo dell'epatocarcinoma in questa categoria di
pazienti.
.
Come trattare i
pazienti anziani affetti da epatite HCV correlata?
La principale
conseguenza clinica di questa differenza è rappresentata dalle
particolari difficoltà di trattamento di pazienti con età oltre i 65
anni in rapporto:
• alla più
lunga durata di infezione
•
alla più elevata probabilità di fibrosi avanzata osservata
alla biopsia epatica
•
alla più bassa probabilità di efficacia e di tollerabilità
della terapia in rapporto alla presenza di patologie associate
•
alla più bassa aderenza alla terapia in relazione alla mancanza
di un adeguato supporto economico e familiare.
Tutte queste differenze epidemiologiche e
cliniche possono quindi spiegare la notevole discrepanza di efficacia
della terapia antivirale osservata tra sperimentazioni cliniche
controllate registrative disegnate e condotte su popolazioni
iperselezionate e la pratica clinica quotidiana che invece viene
effettuata su popolazioni aperte.
La limitata
conoscenza della storia naturale dell'epatite cronica C rappresenta un
problema generale riferito a tutte le tipologie di pazienti con
infezione da HCV. Questa difficoltà nel predire la reale progressione
della malattia è particolarmente accentuata nella categoria di pazienti
oltre i 65 anni. Questa categoria rappresenta un gruppo assai
eterogeneo nel quale numerosi cofattori e comorbidità possono
condizionare non solo la progressione della malattia ma anche
l'effettiva aspettativa di vita.
Terapia antivirale
Indicazioni
E' evidente che
nell'attuale clima di contrazione delle risorse economiche disponibili
da parte del sistema sanitario nazionale, l'indicazione alla terapia
nel soggetto oltre i 65 anni, che certamente rappresenta un paziente
difficile da trattare, deve essere attentamente valutata sulla base di
un bilancio costo/beneficio che non può non tenere conto della presenza
o meno di un danno epatico cinicamente rilevante in termini di
fibrosi. Pertanto in questa categoria di soggetti, occorre una precisa
stadiazione del danno epatico mediante l'esecuzione della biopsia ai
fini di una precisa definizione prognostica e di una corretta
indicazione alla terapia. Questa indicazione resta a nostro awiso valida
sia nei soggetti con infezione da genotipo 1 (la stragrande maggioranza),
che nei rari pazienti con infezione da genotipo 2 o 3. L'assenza di
fibrosi o il riscontro di modesta fibrosi alla biopsia epatica in un
soggetto oltre i 65 anni, in assenza di cofattori in grado di accelerare
la progressione della malattia, dovrebbe suggerire l'opportunità dì
un follow-up clinico in assenza di un trattamento antivirale,
Efficacia
Pochi sono gli
studi attualmente pubblicati che sono stati disegnati e condotti per
valutare l'efficacia e la tollerabilità della terapia antivirale nei
pazienti sopra i 60-65 anni. Inoltre dai trial registrativi della terapia
di combinazione della ribavirina in associazione con interferoni
standard o peghilati non è
possibile ricavare dati sul sottogruppo dei pazienti con età avanzata.
Tuttavia, cumulando i pochi studi disponibili, appare evidente come
un'età oltre i 60 anni riduce in maniera significativa la probabilità
di risposta sia utilizzando schedule di trattamento con interferoni
convenzionali
che con interferoni peghilati con o senza ribavirina. In particolare, la
meta-analisi degli studi disponibili dimostra come il gruppo di pazienti
con un'età oltre i 60 anni abbia una probabilità di risposta
virologica sostenuta significativamente inferiore rispetto al gruppo
sotto i 60 anni (differenza di rischio cumulativa 13%; intervallo di
confidenza al 95% da 20% a 4%).
L'evidenza che
l'età avanzata riduce in maniere significativa l'efficacia della
terapia antivirale è stata ampiamente confermata dalle analisi
multivariate dei predittori di risposta virologica sostenuta effettuate
sui data-base dei trial registrativi di entrambi gli interferoni
peghilati in associazione a ribavirina
e dal trial noprofit di Camma e collaboratori
nel quale una dose fissa di interferone peghilato 12 KD con
dose standard di ribavirina è stata impiegata in una corte di pazienti
con genotipo 1.
Fattori predittivi di risposta
Attualmente
dall'analisi dei dati della letteratura non è possibile identificare
specifici predittori di risposta nella categoria di pazienti oltre i 65
anni. Sebbene l'associazione osservata tra età avanzata e minore
efficacia delle terapie antivirali sia plausibile sul piano biologico,
non conosciamo attualmente i meccanismi che possano contribuire a
spiegare questa associazione. E' stato ipotizzato che l'attività
immunostimolante degli interferoni sia meno efficiente nel paziente
anziano in relazione ad una minore reattività del sistema
immunitario. Tuttavia altri fattori legati all'ospite ed al virus
possono spiegare la minore efficacia della terapia. Innanzitutto
l'elevata prevalenza di infezioni di lunga durata da genotipo 1
associata ad una fibrosi più avanzata riducono certamente le
probabilità di risposta. La più elevata probabilità di eccesso ponderale
associato alla steatosi, le alterazioni metaboliche, quali l'insulino-resistenza
o il diabete mellito, possono contribuire a
ridurre l'efficacia della terapia. Infine la presenza di
patologia associate, riducendo la tollerabilità e l'aderenza alla
terapia, potrebbe indirettamente contribuire a ridurre la percentuale di
risposta.
Tollerabilità, monitoraggio e gestione delle complicanze
Un problema assai
rilevante, e non soltanto confinato ai pazienti di età avanzata, è
rappresentato dalla tolleranza e dalla aderenza dei pazienti alla
terapia. Noi riteniamo che nella terapia dell'epatite C, la tollerabilità
rappresenti il problema clinico centrale poiché se è vero che
disponiamo di farmaci efficaci, con le schedule di trattamento
attualmente utilizzate, il numero di pazienti non-compliantì
alla terapia resta elevato. Purtroppo i dati sulla tollerabilità e
sulla aderenza alla terapia sono stati raccolti, valutati e riportati
nei trial
pubblicati in
maniera assolutamente insoddisfacente. Inoltre nessuno dei trial
pubblicati riporta con chiarezza la reale differenza tra la schedula
pianificata (dose intended) e quella effettivamente ricevuta (dose received).
Esiste
attualmente un notevole dibattito scientifico su quale sia l'approccio
migliore nella valutazione della tollerabilità di un determinato
trattamento e come questa valutazione vada inserita nella misura globale
di benefìcio del trattamento. Certamente anche in presenza di dati
accurati sulla compliance alla terapia, la loro interpretazione resta
diffìcile. Da quanto detto sinora, risulta evidente come sia
necessaria una chiara pianificazione e formulazione del problema
tollerabilità all'interno degli studi clinici. La tollerabilità è un
fenomeno non-randomizzato all'interno
degli studi clinici. E' un problema multi-dimensionale, che oltre ai 2
assi dose e tempo, prevede una terza dimensione legata alle possibili
interazioni con altri fattori prognostici (si pensi alla tollerabilità
nei pazienti con età avanzata, nei pazienti con cirrosi, nei pazienti
con patologie associate) ed una quarta dimensione intrinsecamente legata
alla risposta terapeutica (si pensi alle motivazioni del medico e del
paziente a continuare la terapia in presenza o in assenza di risposta).
E' pertanto assolutamente necessario che futuri trial clinici
affrontino in maniera convincente il problema fondamentale della
tollerabilità alla terapia, soprattutto nelle categorie di pazienti difficili
da trattare come ad esempio i pazienti di età avanzata. Gli studi
dovrebbero essere disegnati e condotti con l'obbiettivo di sviluppare
modelli di predizione che consentano di stratificare i pazienti in
differenti classi di compliance allo scopo di ottimizzare il rapporto
costo/beneficio della terapia. I pochi dati della letteratura
attualmente disponibili sulla tollerabilità della terapia nei pazienti
oltre 65 anni identificano in maniera omogenea e coerente la bassa
tollerabilità e la scarsa aderenza alla terapia di questo gruppo di
pazienti.
Elementi essenziali per lo sviluppo dell'algoritmo
decisionale
•
I pazienti oltre i 65 anni rappresentano una categoria di
pazienti assai numerosa nella pratica clinica quotidiana. Questa
tipologia di pazienti è costituita da una popolazione assai eterogenea
per entità di danno epatico e per eventuale presenza di patologie
associate che possono condizionarne la qualità e l'aspettativa di vita.
•
Utile in questa categoria di pazienti, ai fini prognostici e
terapeutici, effettuare una corretta stadiazione dell'entità del
danno epatico mediante la biopsia epatica. Questa stadiazione è
clinicamente utile sia nel gruppo numeroso dì pazienti con infezione da
genotipo 1 che in quello assai più piccolo di pazienti con infezione da
genotipo 2 o 3.
•
L'elevata probabilità di sviluppo di epatocarcinoma nei pazienti
oltre i 65 anni con cirrosi fa di questa categoria la popolazione
ideale da inserire in programmi di sorveglianza e di chemoprevenzione
dell'epatocarcinoma
•
L'indicazione alla terapia va posta sulla base di un bilancio
costo/beneficio che deve tenere conto della stadiazione della malattia
in termini di fibrosi. L'assenza di fibrosi o il riscontro di modesta
fibrosi alla biopsia epatica in un soggetto oltre i 65 anni, in assenza
di cofattori in grado di accelerare la progressione della malattia,
dovrebbe suggerire l'opportunità di un follow-up clinico in assenza di
un trattamento antivirale.
• La terapia
dovrebbe essere iniziata solo dopo la correzione di tutti quei
cofattori in grado di ridurre l'efficacia e la tollerabilità del
trattamento.
•
Gli schemi posologia possono essere sovrapponibili per dose e
durata ai pazienti con età inferiore ai 65 anni. L'unica differenza
potrebbe riguardare il dosaggio della ribavirina che dovrebbe essere
mantenuto tra 800 e 1000 mg/die.
•
Possono essere applicate le stesse stopping
rute dei pazienti di età sotto i 65 anni.
•
La schedula dei controlli clinici e di laboratorio deve prevedere
controlli mensili per l'intera durata della terapia con particolare
attenzione alla comparsa di effetti collaterali ematologici,
cardiologici, metabolici e tiroidei. Un attento monitoraggio deve essere
effettuato per quanto
riguarda l'insorgenza
di disturbi
depressivi.
oppure cfr 
indice di epatologia
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