HCV in pazienti di età superiore a 65 anni e cura

 

appunti del dott. Claudio Italiano

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Circa due milioni di individui sono attualmente affetti in Italia da epatite C ed una percentuale elevata di questi soggetti ha un'età superiore ai 65 anni. L'epatite cronica C rappresenta pertanto, in questa categoria di pazienti, un problema rilevante dal punto di vista epidemiologico, clinico e sociale. Numerosi studi epidemiologici hanno chiaramente dimostrato come la prevalenza di soggetti con infezione cronica da HCV aumenti con l'aumentare dell'età. In Italia dati recenti in corso di pubblicazione hanno evidenziato elevati tassi di prevalenza di positività per anti-HCV in pazienti oltre i 60 anni, tassi che in alcune aree del sud Italia risultano anche superiori al 30%.

 
Dati aggiornati sulla presentazione clinica dell'epatite cronica C in soggetti oltre i 65 anni in Italia sono ripor­tati un ampio studio multicentrico in corso di pubblicazione che è stato condotto in 79 differenti centri ed ha arruolato circa 10.000 soggetti. Questi dati dimostrano chiaramente come circa il 30% dei pazienti con epatite cronica C abbia alla presentazione clinica un'età oltre i 65 anni, evidenziando la notevole rilevanza epidemiologica del problema. Lo studio documenta inoltre come la prevalenza di cirrosi alla presentazione clinica sia significativamente superiore nei pazienti oltre i 65 anni (32%) rispetto a quelli con età inferiore ai 65 anni (14%). Anche la diagnosi di epatocarcinoma è risultata significativamente superiore (8%) oltre i 65 anni se confrontata con quella osservata sotto i 65 anni (2%). Questo dato, in accordo a numerose evidenze epidemiologiche precedenti, identifica nei soggetti oltre i 65 anni con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata un gruppo certamente ad elevato rischio di evoluzione verso l'epatocarcinoma.  Questi pazienti con una lunga durata di infezione derivano da ampie coorti di soggetti infetti in epoca pre­sierologica soprattutto per via trasfusionale con il genotipo 1 di HCV. Sebbene questi pazienti rappre­sentino da un punto di vista clinico un gruppo estremamente eterogeneo per quanto riguarda la storia naturale della malattia e l'entità del danno epatico, è possibile stimare che circa il 30-40% di questi soggetti ha sviluppato una cirrosi in un periodo medio di circa 25-30 anni e che molti di questi potranno evolvere verso l'epatocarcinoma. L'epatocarcinoma rappresenta infatti oggi la terza causa di mortalità per cancro nell'uomo, con una età media alla presentazione clinica di circa 65 anni. Tutte queste osservazioni suggeriscono come la gestione clinica del paziente oltre i 65 anni di età con epatite cronica C rappresenta e rappresenterà un carico rilevante per il sistema sanitario nazionale, soprattutto per l'incremento significativo dell'epatocarcinoma in questa categoria di pazienti.

 

Come trattare i pazienti anziani affetti da epatite HCV correlata?


La principale conseguenza clinica di questa differenza è rappresentata dalle particolari difficoltà di trattamento di pazienti con età oltre i 65 anni in rapporto:
• alla più lunga durata di infezione
• alla più elevata probabilità di fibrosi avanzata osservata alla biopsia epatica
• alla più bassa probabilità di efficacia e di tollerabilità della terapia in rapporto alla presenza di patologie associate
• alla più bassa aderenza alla terapia in relazione alla mancanza di un adeguato supporto economico e familiare.

Tutte queste differenze epidemiologiche e cliniche possono quindi spiegare la notevole discrepanza di efficacia della terapia antivirale osservata tra sperimentazioni cliniche controllate registrative disegnate e condotte su popolazioni iperselezionate e la pratica clinica quotidiana che invece viene effettuata su popolazioni aperte. La limitata conoscenza della storia naturale dell'epatite cronica C rappresenta un problema generale riferito a tutte le tipologie di pazienti con infezione da HCV. Questa difficoltà nel predire la reale progressione della malattia è particolarmente accentuata nella categoria di pazienti oltre i 65 anni. Questa categoria rappresenta un gruppo assai eterogeneo nel quale numerosi cofattori e comorbidità possono condizionare non solo la progressione della malattia ma anche l'effettiva aspettativa di vita.
 

Tac epatica: lesione epatica HCC, paziente extracomunitario di 60 anni, itterico, storia di HCV ed abuso di droghe iniettabile

Terapia antivirale

Indicazioni
E' evidente che nell'attuale clima di contrazione delle risorse economiche disponibili da parte del sistema sanitario nazionale, l'indicazione alla terapia nel soggetto oltre i 65 anni, che certamente rappresenta un paziente difficile da trattare, deve essere attentamente valutata sulla base di un bilancio costo/beneficio che non può non tenere conto della presenza o meno di un danno epati­co cinicamente rilevante in termini di fibrosi. Pertanto in questa categoria di soggetti, occorre una precisa stadiazione del danno epatico mediante l'esecuzione della biopsia ai fini di una precisa definizione prognostica e di una corretta indicazione alla terapia. Questa indicazione resta a nostro awiso valida sia nei soggetti con infezione da genotipo 1 (la stragrande mag­gioranza), che nei rari pazienti con infezione da genotipo 2 o 3. L'assenza di fibrosi o il riscontro di modesta fibro­si alla biopsia epatica in un soggetto oltre i 65 anni, in assenza di cofattori in grado di accelerare la progressio­ne della malattia, dovrebbe suggerire l'opportunità dì un follow-up clinico in assenza di un trattamento antivirale,
 

Efficacia

Pochi sono gli studi attualmente pubblicati che sono stati disegnati e condotti per valutare l'efficacia e la tollerabilità della terapia antivirale nei pazienti sopra i 60-65 anni. Inoltre dai trial registrativi della terapia di combinazione della ribavirina in associazione con interferoni standard o peghilati non è possibile ricavare dati sul sottogruppo dei pazienti con età avanzata. Tuttavia, cumulando i pochi studi disponibili, appare evidente come un'età oltre i 60 anni riduce in maniera significativa la probabilità di risposta sia utilizzando schedule di trattamento con interferoni convenzionali che con interferoni peghilati con o senza ribavirina. In particolare, la meta-analisi degli studi disponibili dimostra come il gruppo di pazienti con un'età oltre i 60 anni abbia una probabilità di risposta virologica sostenuta significativamente inferiore rispetto al gruppo sotto i 60 anni (differenza di rischio cumulativa 13%; intervallo di confidenza al 95% da 20% a 4%).  L'evidenza che l'età avanzata riduce in maniere significativa l'efficacia della terapia antivirale è stata ampiamente confermata dalle analisi multivariate dei predittori di risposta virologica sostenuta effettuate sui data-base dei trial registrativi di entrambi gli interferoni peghilati in associazione a ribavirina e dal trial noprofit di Camma e collaboratori nel quale una dose fissa di interferone peghilato 12 KD con dose standard di ribavirina è stata impiegata in una corte di pazienti con genotipo 1.

Fattori predittivi di risposta

Attualmente dall'analisi dei dati della letteratura non è possibile identificare specifici predittori di risposta nella categoria di pazienti oltre i 65 anni. Sebbene l'associa­zione osservata tra età avanzata e minore efficacia delle terapie antivirali sia plausibile sul piano biologico, non conosciamo attualmente i meccanismi che possa­no contribuire a spiegare questa associazione. E' stato ipotizzato che l'attività immunostimolante degli interfe­roni sia meno efficiente nel paziente anziano in rela­zione ad una minore reattività del sistema immunitario. Tuttavia altri fattori legati all'ospite ed al virus possono spiegare la minore efficacia della terapia. Innanzitutto l'elevata prevalenza di infezioni di lunga durata da genotipo 1 associata ad una fibrosi più avanzata ridu­cono certamente le probabilità di risposta. La più elevata probabilità di eccesso ponderale associato alla steatosi, le alterazioni metaboliche, quali l'insulino-resistenza o il diabete mellito,  possono contribuire a ridurre l'efficacia della terapia. Infine la presenza di patologia associate, riducendo la tollerabilità e l'aderenza alla terapia, potrebbe indirettamente contribuire a ridurre la percentuale di risposta.
 

Tollerabilità, monitoraggio e gestione delle complicanze

Un problema assai rilevante, e non soltanto confinato ai pazienti di età avanzata, è rappresentato dalla tolle­ranza e dalla aderenza dei pazienti alla terapia. Noi riteniamo che nella terapia dell'epatite C, la tollerabilità rappresenti il problema clinico centrale poiché se è vero che disponiamo di farmaci efficaci, con le schedule di trattamento attualmente utilizzate, il numero di pazienti non-compliantì alla terapia resta elevato. Purtroppo i dati sulla tollerabilità e sulla aderenza alla terapia sono stati raccolti, valutati e riportati nei trial pubblicati in maniera assolutamente insoddisfacente. Inoltre nessuno dei trial pubblicati riporta con chia­rezza la reale differenza tra la schedula pianificata (dose intended) e quella effettivamente ricevuta (dose received).  Esiste attualmente un notevole dibattito scientifico su quale sia l'approccio migliore nella valutazione della tollerabilità di un determinato trattamento e come questa valutazione vada inserita nella misura globale di benefìcio del trattamento. Certamente anche in presenza di dati accurati sulla compliance alla terapia, la loro interpretazione resta diffìcile. Da quan­to detto sinora, risulta evidente come sia necessaria una chiara pianificazione e formulazione del problema tollerabilità all'interno degli studi clinici. La tollerabilità è un fenomeno non-randomizzato all'interno degli studi clinici. E' un problema multi-dimensionale, che oltre ai 2 assi dose e tempo, prevede una terza dimensione legata alle possibili interazioni con altri fattori progno­stici (si pensi alla tollerabilità nei pazienti con età avan­zata, nei pazienti con cirrosi, nei pazienti con patologie associate) ed una quarta dimensione intrinsecamente legata alla risposta terapeutica (si pensi alle motivazioni del medico e del paziente a continuare la terapia in presenza o in assenza di risposta). E' pertanto assolu­tamente necessario che futuri trial clinici affrontino in maniera convincente il problema fondamentale della tollerabilità alla terapia, soprattutto nelle categorie di pazienti difficili da trattare come ad esempio i pazienti di età avanzata. Gli studi dovrebbero essere disegnati e condotti con l'obbiettivo di sviluppare modelli di predizione che consentano di stratificare i pazienti in differenti classi di compliance allo scopo di ottimizzare il rapporto costo/beneficio della terapia. I pochi dati della letteratura attualmente disponibili sulla tollerabilità della terapia nei pazienti oltre 65 anni identificano in maniera omogenea e coerente la bassa tollerabilità e la scarsa aderenza alla terapia di questo gruppo di pazienti.
 

Elementi essenziali per lo sviluppo dell'algoritmo decisionale

• I pazienti oltre i 65 anni rappresentano una categoria di pazienti assai numerosa nella pratica clinica quo­tidiana. Questa tipologia di pazienti è costituita da una popolazione assai eterogenea per entità di danno epatico e per eventuale presenza di patologie associate che possono condizionarne la qualità e l'aspettativa di vita.
• Utile in questa categoria di pazienti, ai fini prognostici e terapeutici, effettuare una corretta stadiazione del­l'entità del danno epatico mediante la biopsia epatica. Questa stadiazione è clinicamente utile sia nel gruppo numeroso dì pazienti con infezione da genotipo 1 che in quello assai più piccolo di pazienti con infezione da genotipo 2 o 3.
• L'elevata probabilità di sviluppo di epatocarcinoma nei pazienti oltre i 65 anni con cirrosi fa di questa categoria la popolazione ideale da inserire in programmi di sorveglianza e di chemoprevenzione dell'epatocarcinoma
• L'indicazione alla terapia va posta sulla base di un bilancio costo/beneficio che deve tenere conto della stadiazione della malattia in termini di fibrosi. L'assenza di fibrosi o il riscontro di modesta fibrosi alla biopsia epatica in un soggetto oltre i 65 anni, in assen­za di cofattori in grado di accelerare la progressione della malattia, dovrebbe suggerire l'opportunità di un follow-up clinico in assenza di un trattamento antivirale.
• La terapia dovrebbe essere iniziata solo dopo la cor­rezione di tutti quei cofattori in grado di ridurre l'efficacia e la tollerabilità del trattamento.
• Gli schemi posologia possono essere sovrapponibili per dose e durata ai pazienti con età inferiore ai 65 anni. L'unica differenza potrebbe riguardare il dosaggio della ribavirina che dovrebbe essere mantenuto tra 800 e 1000 mg/die.
• Possono essere applicate le stesse stopping rute dei pazienti di età sotto i 65 anni.
• La schedula dei controlli clinici e di laboratorio deve prevedere controlli mensili per l'intera durata della terapia con particolare attenzione alla comparsa di effetti collaterali ematologici, cardiologici, metabolici e tiroidei. Un attento monitoraggio deve essere effettuato per quanto riguarda l'insorgenza di disturbi depressivi.
 

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