Immunodeficienze combinate o SCID

Le immunodeficienze che coinvolgono sia l'immunita' umorale sia quella cellulo-mediata sono chiamate immunodeficienze combinate gravi (Severe Combined Immunodeficiencies, SCID). La SCLD e' causata da un difetto di differenziazione dei linfociti T, che a volte si puo' associare a un difetto di maturazione dei linfociti B, quindi colpitei due tipi di immunita'. Quando lo sviluppo dei linfociti B non e' compromesso, il difetto dell'immunita' umorale e' dato dall'assenza della funzione helper dei linfociti T. La manifestazione clinica della SCID e' caratterizzata da infezioni gravi potenzialmente fatali, tra cui polmonite, meningite e batteriemia diffusa. Lo Pneumocystis jiroveci e' uno degli organismi piu' pericolosi, potendo causare polmonite grave. Questi pazienti tendono a contrarre infezioni gravi causate di virus diversi. Nei bambini sani, per esempio, l'infezione da varicella si limita di norma alla pelle e alle mucose e si risolve in qualche giorno; nei pazienti con SCID puo' invece progredire fino a interessare i polmoni, il fegato e il cervello. Le infezioni da citomegalovirus (CMV) si presentano generalmente in forma latente nella maggior parte delle persone, mentre nei pazienti con SCID il virus si puo' riattivare e causare una polmonite fatale. I bambini affetti da SCID tendono a contrarre infezioni gastrointestinali da rotavirus, da Crytosporidium, Giardia lamblia e cytomegalovirus, germi che causano diarrea persistente e malassorbimento.

Elenco delle SCID

Immunodeficienze combinate gravi

Malattia - Deficit funzionali -Basi molecolari del deficit

Deficit nella trasduzione del segnale da parte delle citochine

SCID legata al cromosoma X:

- Linfociti T marcatamente diminuiti;
- Linfociti B normali o aumentati; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni a carico del gene che codifica per la catena y comune del recettore per le citochine; difetti nello sviluppo dei linfociti T in assenza di stimolazione da parte dell'IL-7

Forme autosomiche recessive

- Linfociti T marcatamente diminuiti;
- linfociti B normali o aumentati; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni nei geni IL-2RA, IL-7RA, JAK3

Deficit del catabolismo dei nucleotidi

- Deficit di ADA: Progressiva diminuzione dei linfociti T e B e delle cellule NK; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: mutazioni nel gene ADA che determinano l'accumulo di metaboliti tossici nei linfociti
- Deficit di PNP: Progressiva diminuzione dei linfociti T e B e delle cellule NK; Ig sieriche diminuite
Basi del deficit: Mutazioni nel gene PNP che portano all'accumulo di metaboliti tossici nei linfociti

Deficit nella ricombinazione V(D)J

- Deficit di RAG1 o RAG2: Linfociti T e B diminuiti; Ig sieriche diminuite; assenza o difetti a livello dei linfociti T e B
Basi del del deficit: Deficit di processamento durante la ricombinazione V(D)J; mutazioni a carico dei geni RAG1 o RAG2
- Riparazione della doppia elica e punto di controllo: linfociti T e B diminuiti; Ig sieriche diminuite;
Deficit: Incapacita' di "srotolare" le strutture a forcina durante la ricombinazione V(D)J; mutazioni a carico dei geni ARTEMIS, DNA-PKcs, CERNUNNOS, LIG4, NBSI, MREI1, ATM
 

Deficit nello sviluppo timico

- Deficit nel "checkpoint"pre-TCR: Linfociti T diminuiti; linfociti B normali o diminuiti;
basi del deficit: mutazioni nei geni CD45, CD3D, CD3E, 0RAI1 (componente di CRAC), STIMI
- Sindrome di DiGeorge: Linfociti T diminuiti; linfociti B normali; Ig sieriche normali o diminuite
basi del deficit: Delezione 22q11; mutazioni a carico del gene che codifica perTbox-1 (TBX1)
- Deficit di FoxN1: Aplasia del timo con deficit dello sviluppo dei timociti
basi del deficit: Mutazione recessiva nel gene FOXNI
- Deficit della catena a del TCR: Assenza di Linfociti T e/o, normali linfociti e/o infezioni ricorrenti e autoimmunita'
basi del deficit: Delezione della regione C della catena a del TCR (autosomica recessiva)
-Difetto nell'uscita dei linfociti T dal timo e alterata trasduzione del segnale nei linfociti T: marcata riduzione dei linfociti T periferici
basi del deficit: Mutazioni in RHOHe MSTI
- Perdita selettiva dei linfociti CD4+ e difetto nella trasduzione del segnale nei linfociti T: Riduzione dei linfociti T CD4+
basi del deficit: Mutazioni nei geni LCKeUNC119

Altri deficit
- Disgenesia reticolare: Linfociti T e B e cellule mieloidi diminuiti
basi molecolari del deficit: Mutazioni nel gene AK2

Legenda:

ADA (Adenosine Deaminase), adenosina deaminasi; AK2 (Adenilate Kinase), adenilato chinasi 2; ATM, Ataxia-Telangiectasia Mutateti CRAC, Calcium Release Activatec
Charmi, DNA-PKcs, DNA-dependent Protein Kinase catalytic subunit, LIG4, DNA ligasi 4; MRE II, Meiotic REcombination homologue II; NBS1, Nijmegen Breakpoint
Syndrome 1; PNP (Purine Nucleosi'de Phosphorylase), fosforilasi nucleosidica purinica.
"Mutazioni ipomorfiche per geni RAG o ARTEMIS possono contribuire all'instaurarsi della sindrome di Omenn.

Sintomi nelle SCID

Bambini affetti da SCID possono sviluppare infezioni causate da vaccini vivi attenuati, non nocivi per i bambini con immunita' normale.  I vaccini per la varicella, il morbillo, la parotite, la rosolia e il rotavirus sono vaccini virali vivi, e i bambini affetti da SCID possono contrarre infezioni a seguito della loro somministrazione. I pazienti con SCID possono inoltre sviluppare una dermatite cronica, spesso confusa con un'infezione. L'eruzione e' in realta' causata da una reazione di GVHD (Graft Versus Host Disease; reazione di trapianto verso l'ospite) in cui i linfociti T materni raggiungono il feto senza esserne respinti da quest'ultimo (perché il feto non possiede un sistema immunitario competente) e reagiscono contro i tessuti del bambino. Le mutazioni dei geni coinvolti nelle diverse fasi dello sviluppo dei linfociti possono causare SCID. Il processo di maturazione dei linfociti T e B a partire dai precursori staminali ematopoietici fino a linfociti maturi e funzionalmente competenti richiede:
1) la proliferazione dei pro-genitori linfocitari;
2) il riarrangiamento dei loci genici codificanti per una delle catene del recettore per l'antigene;
3) la selezione positiva di quelle cellule che sono riuscite a effettuare i riarrangiamenti del recettore per l'antigene utili al superamento del cosiddetto checkpoint pre-recettore delle cellule T (T Cells Receptor, TCR);
4) l'espressione di entrambe le catene del TCR e la selezione dei linfociti con specificita' antigenica utile In diverse forme di SCID sono stati effettivamente riscontrati alcuni difetti in molti di questi passaggi.  Circa il 50% dei casi di SCID e' a trasmissione autosomica recessiva, mentre i rimanenti sono X-linked. La causa piu' frequente di SCID autosomica recessiva e' il deficit dell'enzima adenosina deaminasi, che e' necessario per il metabolismo purinico. Le forme di SCID a trasmissione X-linked sono causate da mutazioni dei geni codificanti per la subunita' recettoriale nota come catena y comune.

vedi anche Sindrome DiGeorge

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