IMMUNODEFICIENZE INNATE

Immunodeficienze innate


GENERALITA'

L'integrità del sistema immunitario è essenziale per la difesa contro i microrganismi patogeni e le tossine da essi prodotte e quindi per la sopravvivenza stessa dell'individuo. Infatti il deficit a carico di una o più componenti del sistema immunitario (immunodeficienza) possono condurre a malattie gravi e spesso fatali definite malattie da immunodeficienza. La principale conseguenza delle immunodeficienze è un'aumentata suscettibilità alle infezioni. La natura delle infezioni dipende in gran parte dalla componente del sistema immunitario interessata dal deficit . Un deficit dell'immunità umorale si associa solitamente ad aumentata suscettibilità alle infezioni causate da batteri capsulati, germi piogeni e da alcuni virus, mentre i deficit dell'immunità cellulare si accompagnano a infezioni virali o di altri microrganismi intracellulari. I deficit del complemento, per esempio, ricordano i deficit anticorporali per la loro presentazione clinica, mentre i deficit delle cellule NK determinano principalmente infezioni virali ricorrenti. Infine, i deficit combinati dell'immunità umorale e cellulare si traducono nell'aumento della suscettibilità a entrambi i tipi di infezione.
Tali malattie sono raggruppate in due categorie:

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE O EREDITARIE o CONGENITE

Esse sono causate da difetti genetici che si manifestano come accresciuta suscettibilità alle infezioni. Una mole crescente di dati suggerisce che i soggetti adulti affetti da infezioni gravi o ricorrenti presentino mutazioni a carico di geni che regolano la risposta immunitaria. La disponibilità di nuove tecnologie per un rapido ed efficiente sequenziamento del DNA ha aumentato esponenzialmente la capacità di identificare specifici loci genetici che, se mutati, conferiscono suscettibilità ai patogeni.
 
 

IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE

Esse si sviluppano a seguito di situazioni che si acquisiscono per patologie (es. tumori del sistema immune come linfomi, oppure per condizioni quali malnutrizione, neoplasie disseminate, trattamenti con farmaci ad azione immunosoppressiva o infezioni a carico delle cellule del sistema immunitario. Rilevante a questo riguardo è il virus dell'immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV), l'agente eziologico della sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome, AIDS).
AIDS ed HIV sono due cose diverse ed uguali, nel senso che dopo infezione da HIV che colpisce i CD4 o LINFOCITI HELPER, quando la conta dei CD4 scende sotto 200 cellule / mm3 allora si avrà l'AIDS o  sindrome da immunodeficienza acquisita, appunto, e l'individuo diventa un povero bersaglio umano a tutte le infezioni, anche opportunistiche come le infezioni da Pneumocistis carini (polmonite del canarino) e  il tumore di Kaposi, linfoma di Burkit,  e degenerazione anche del sistema nervoso centrale. Le immunodeficienze predispongono anche all'insorgenza di alcuni tipi di neoplasie. Molti dei tumori che si accompagnano alle immunodeficienze sono dovuti all'effetto di virus oncogeni, come il virus di EpsteinBarr (EBV) e il virus del papilloma umano. L'aumentata incidenza delle neoplasie si accompagna più frequentemente a deficit dei LINFOCITI T.

IMMUNODEFICIENZE CONGENITE (PRIMARIE)

Le alterazioni primitive che causano le immunodeficienze congenite possono essere riscontrate a carico dell'immunità innata, a livello della maturazione o della risposta dei linfociti. Le alterazioni ereditarie dell'immunità innata spesso coinvolgono l'attivazione del complemento o il processo di fagocitosi. Le alterazioni a carico dello sviluppo dei linfociti possono essere causate da mutazioni a livello dei geni codificanti enzimi, proteine adattatrici, proteine di trasporto e fattori di trascrizione. Lo studio nel topo di questi difetti ereditari (e delle conseguenti funzionalità compromesse) è stato utile per comprendere il processo fisiologico di sviluppo e la funzione dei linfociti). Le alterazioni a carico dello sviluppo o della funzione dei linfociti B causano deficit della produzione di anticorpi, con conseguente aumento della suscettibilità alle infezioni da patogeni extracellulari e, in particolare, da batteri capsulati. In effetti, la diagnosi di immunodeficienze a carico dei linfociti B viene effettuata sulla base dei ridotti livelli di immunoglobuline sieriche (DOSAGGIO DELLE IMMUNOGLOBULINE E PROTIDOGRAMMA IN GENERE) e di una ridotta risposta anticorpale alle vaccinazioni (SCARSO TITOLO DI ANTICORPI DOPO VACCINO). In alcuni casi, si può anche riscontrare un numero ridotto di linfociti B, in circolo o nei tessuti linfoidi e/o l'assenza di plasmacellule tissutali. Le alterazioni a carico della maturazione e della funzione dei linfociti T causano invece deficit dell'immunità cellulomediata, nonché una ridotta produzione di anticorpi di tipo Tdipendente. Un deficit di linfociti T helper può inoltre contribuire al difetto di produzione anticorpale. La diagnosi delle immunodeficienze primarie dei linfociti T è in prima analisi effettuata tramite: il riscontro della diminuzione del numero di linfociti T nel sangue periferico; una risposta proliferativa debole agli attivatori policlonali (come la fitoemagglutinina); una diminuita o assente risposta da ipersensibilità ritardata cutanea (DelayedType Hypersensitivity, DTH) ad antigeni microbici ubiquitari (come Candida). I difetti a carico sia dell'immunità umorale sia di quella cellulomediata sono classificati come immunodeficienze severe combinate.

 

ELENCO DEI DEFICIT CONGENITI DELL'IMMUNITA' INNATA

Malattia-  Deficit funzionali - Basi molecolari del deficit

Malattia granulomatosa cronica: Ridotta produzione delle specie reattive tossiche dell'ossigeno da parte dei fagociti; infezioni ricorrenti da batteri intracellulari e da funghi; causata da mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del complesso dell'ossidasi dei fagociti; phox91 (subunità a del citocromo bS8s) è mutata nella forma della malattia legata al cromosoma X
LAD1 (Leukocyte Adhesion Deficiency type 1): Deficit di adesione dei leucociti alle cellule endoteliali e di migrazione nei tessuti causata da una ridotta o assente espressione delle integrine fol ricorrenti infezioni batteriche e micotiche; dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per la catena p (CD18) delle integrine p2
LAD2 (Leukocyte Adhesion Deficiency type 2): Ridotto "rolling" e migrazione nei tessuti dei leucociti causata da una ridotta o assente espressione dei ligandi leucocitari per le E e le Pselectine dell'endotelio; conseguente incapacità dei leucociti di migrare nei tessuti; ricorrenti infezioni batteriche e micotiche; dovuto a mutazioni a carico del gene che codifica per il trasportatore1 del GDPfucosio necessario per il trasporto del fucosio all'interno del Golgi e per la sua incorporazione nel sialilLewis X
LAD3 (Leukocyte Adhesion Deficiency type 3): Ridotto "rolling" e migrazione nei tessuti dei leucociti causata da un difetto di trasduzione del segnale "inside out" e conseguente difetto di attivazione delle integrine indotto dalle chemochine.  Dovuta a Mutazione del gene che codifica per la proteina KINDLIN3, una proteina citoscheletrica correlata alla traduzione "inside out"
Sindrome di ChédiakHigashi: ridotta fusione dei vacuoli e ridotta funzione lisosomiale nei neutrofili, nei macrofagi, nelle cellule dendritiche, nelle cellule NK, nei linfociti T citotossici e in vari altri tipi cellulari; ricorrenti infezioni da batteri piogeni; mutazione a carico del gene che codifica per la proteina LYST e che porta a difetti nella secrezione dei granuli e nella funzione lisosomiale
Deficit di cellule NK: Cellule NK ridotte o assenti; dovuta a mutazioni del gene codificante per il fattore di trascrizione GATA2 e del gene condificante per la DNA elicasi MCM4
Deficit nella trasduzione del segnale da parte dei TLR: ricorrenti infezioni causate dal deficit nella trasduzione del segnale da parte dei TLR e di CD40 e ridotta produzione di interferone di tipo I; dovuta a mutazioni a carico dei geni che codificano per NEMO, UNC93B, MyD88, IkBcl e IRAK4 che compromettono l'attivazione di NFkB a valle dei TLR
Suscettibilità mendeliana alle malattie micobatteriche: Malattia grave causata da micobatteri ambientali non tubercolari e da BCG: dovuta a mutazioni a carico di IL12p40, IL12RB, IFNGR1, IFNGR2, STATI NEMO e ISG15
L'immunità innata costituisce la prima linea di difesa nei confronti degli agenti patogeni infettivi. Due suoi importanti meccanismi effettori sono i fagociti e il complemento, che peraltro contribuiscono sostanzialmente anche alle fasi effettrici dell'immunità specifica. Ne consegue che i deficit congeniti a carico dei fagociti o del complemento si esprimono attraverso infezioni ricorrenti di varia gravità. I difetti a carico delle cellule fagocitiche generalmente causano infezioni cutanee e respiratorie dovute a batteri o funghi; tra questi ultimi prevalgono Aspergillus e Candida. In questi pazienti è anche frequente l'insorgenza di ascessi profondi e di stomatiti. I difetti a carico della trasduzione del segnale dei TLR e dell'IFN di tipo I possono contribuire al rischio di infezioni batteriche ricorrenti da germi piogeni come anche a infezioni virali invasive; i difetti nelle vie di trasduzione dell IL12 e dell IFNy aumentano la suscettibilità ai patogeni intracellulari e in modo particolare alle infezioni micobatteriche.

Deficit dell'attività microbicida dei fagociti: malattia granulomatosa cronica

La malattia granulomatosa cronica (Chronic Granulomatous Disease, CGD) è causata da mutazioni a carico dei geni che codificano per le componenti del complesso enzimatico dell'ossidasi (phox) dei fagociti. È una malattia genetica molto rara (l'incidenza stimata negli Stati Uniti è attorno a 1 individuo su 1 milione). Circa due terzi dei casi di CGD mostrano un meccanismo di trasmissione legato al cromosoma X, mentre le restanti forme sono autosomiche recessive. La forma più comune di malattia legata al cromosoma X è causata da una mutazione del gene che codifica per la subunità a di 91 kD. Questa mutazione causa un deficit della produzione dell'anione superossido, una specie reattiva dell'ossigeno che rappresenta uno dei principali meccanismi microbicidi dei fagociti, in modo particolare dei neutrofili (vedi Cap. 4). Le mutazioni nei geni che codificano per altri componenti dell'ossidasi fagocitica sono implicate in altre forme autosomiche recessive della CGD. La diminuita produzione di specie reattive dell'ossigeno si traduce nell'incapacità di eliminare i microrganismi fagocitati.
La CGD è caratterizzata da infezioni di miceti e batteri intracellulari, quali lo Staphylococcus, in genere presenti già dalla prima infanzia. La principale causa di morte è l'infezione invasiva del fungo Aspergillus.

Deficit di adesione leucocitaria

I deficit di adesione leucocitaria costituiscono un gruppo di malattie a trasmissione autosomica recessiva causate da difetti a carico di molecole di adesione leucocitarie ed endotéliali. Queste malattie sono caratterizzate dall'incapacità dei leucociti, in particolare dei neutrofili, di migrare ai siti di infezione, determinando così lo sviluppo di gravi periodontiti e di altre gravi infezioni che insorgono nell'infanzia, oltre a un grave difetto nella formazione del pus. I deficit di adesione leucocitaria sono causati da distinti difetti genetici.
•Il deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 ("Leukocyte Adhesion Deficiency, LAD1) è una malattia rara a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da ricorrenti infezioni batteriche e fungine accompagnate dall'incapacità di cicatrizzare le ferite. Nei pazienti affetti da LAD1 la maggior parte delle funzioni leucocitarie che dipendono dalle molecole di adesione risulta difettiva: tra queste, l'adesione all'endotelio, l'aggregazione, la chemotassi, la fagocitosi e l'attività citotossica dei neutrofili, delle cellule NK e dei linfociti T. Le basi molecolari di questa malattia consistono in una ridotta espressione delle integrine (32 (eterodimeri della famiglia delle glicoproteine CD11 e CD18), dovuta a varie mutazioni che avvengono principalmente a carico del gene che codifica per CD 18. Ricordiamo che le integrine sono proteine partecipano all'interazione tra i linfociti T e le cellule che presentano l'antigene (Antigen Presenting Cells, APC) e ai processi di adesione dei leucociti ad altre APC (soprattutto cellule endotéliali)
•II deficit di adesione leucocitaria di tipo 2 è un ulteriore esempio di rara malattia ereditaria clinicamente simile al LAD1, che però non coinvolge un deficit delle integrine. Il LAD2 è causato dall'assenza di sialilLewis X, un tetrasaccaride espresso dai neutrofili e da altri leucociti che agisce da ligando per la E e la Pselectina, molecole espresse dall'endotelio attivato . Questo difetto è causato da una mutazione del gene che codifica per il trasportatore del GDPfucosio, che è responsabile del trasporto del fucosio nel complesso di Golgi, determinando un difetto di sintesi di sialilLewis X.
• Il deficit di adesione leucocitaria di tipo 3 (LAD3) consiste in un difetto di trasduzione del segnale "insideout" (dall'interno della cellula verso l'esterno) responsabile dell'attivazione delle integrine in seguito all'attivazione da parte delle chemochine; tale meccanismo è necessario affinché i leucociti possano legare l'endotelio. Questa condizione è dovuta, almeno in una parte dei pazienti affetti, a mutazioni nel gene che codifica per la proteina KINDLIN3 che lega la coda citoplasmatica di alcune integrine e che è coinvolta nella loro trasduzione del segnale. A causa del difetto di funzionamento delle integrine espresse dalle piastrine, alcuni pazienti con mutazioni di KINDLIN3 presentano un aumentato rischio di sanguinamento.

Deficit delle cellule NK e dei fagociti

In un numero limitato di pazienti è stato identificato un deficii delle cellule NK dovuto a mutazioni autosomiche dominanti nel gene codificante per il fattore di trascrizione GATA2. La mancata attività di GATA2 determina:
1 ) ridotto numero di precursori a livello del midollo osseo e conseguente deficit di cellule NK,
2) minor numero di monociti, cellule dendritiche e linfociti B. Le mutazioni autosomiche recessive a carico del componente del complesso di mantenimento del minicromosoma 4 (MCM4), un enzima elicasi del DNA determinano inoltre un deficit di cellule NK a cui si associa insufficienza surrenalica e ritardo della crescita. Le mutazioni autosomiche recessive a carico di CD 16 (FcyRIIIA), il recettore Fc responsabile dell'ADCC, determina la perdita della funzione delle cellule NK, che va oltre allo specifico difetto di attività di ADCC. Il motivo per cui CD 16 è fondamentale per il funzionamento delle cellule NK non è chiaro. I pazienti presentano infezioni virali gravi, principalmente a causa di virus appartenenti alle famiglie dell'herpesvirus e del papillomavirus.
La sindrome di ChédìakHigashi è una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da ricorrenti infezioni da parte di batteri piogeni, parziale albinismo oculocutaneo e infiltrazione di linfociti non neoplastici in vari organi.
 

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