Indici di colestasi

 

appunti del dott. Claudio Italiano

Cfr prima  Fegato e colestasi   Gli enzimi

Essi sono dei parametri di laboratorio che consentono all'epatologo di avere contezza del buon funzionamento della funzione biligenetica del fegato e, soprattutto,  dell'escrezione di bile dalle vie biliari stesse. Appresso si elencano i principali indici:

- GGT
- LDH
- FA
- 5'-NT
- BILIRUBINA FRAZIONATA
- AC. BILIARI
 
 

Gamma-glutamil transpeptidasi

La gamma-glutamil transpeptidasi epatica (GGT) deriva dagli epatociti e dall'epitelio biliare, ma come l'ALP, la GGT si trova in numerosi tessuti extraepatici compresi il rene, la milza, il pancreas, il cuore, il polmone e il cervello. La GGT non si riscontra comunque in quantità apprezzabili nell'osso e pertanto è utile per confermare l'origine epatica di un'ALP elevata. Il normale livello sierico di GGT è significativamente più elevato nei bambini che negli adulti. Sia la colestasi intraepatica benigna ricorrente sia la malattia di Byler, rare epatopatie colestatiche che spesso esordiscono nell'infanzia, sono caratterizzate da un incremento dell'ALP sierica in assenza di aumento della GGT. Pertanto la GGT sierica dovrebbe essere misurata in tutti i bambini con epatopatia colestatica. La GGT inoltre è un enzima microsomiale ed è pertanto indotto dall'alcol e da alcuni farmaci quali la maggior parte degli anticonvulsivanti e il warfarin. Infatti è stato riportato che un rapporto GGT/ALP superiore a 2.5 è indicativo di abuso alcolico. Comunque, più di un terzo dei consumatori abituali di alcol (> 80 g/die) presenta normali livelli plasmatici di GGT e l'enzima spesso non aumenta in occasione dell'abuso di alcol. Pertanto il valore della GGT per valutare una sospetta assunzione alcolica è limitato.

Lattico deidrogenasi

La lattico deidrogenasi (LDH) ha un'ampia distribuzione tissutale; livelli aumentati di LDH si osservano, oltre che nelle malattie epatiche acute e croniche, in caso di danno muscolare scheletrico o cardiopatia ischemiaca, emolisi, stroke e infarto renale. A causa di questa non¬specificità raramente il dosaggio delle LDH aggiunge utili informazioni a quelle ottenute dai soli valori delle transaminasi. Situazioni non comuni in cui i livelli sierici di LDH possono essere utili dal punto di vista diagnostico comprendono il massivo ma transitorio aumento della LDH caratteristico dell'epatite ischemica e l'incremento persistente della LDH, associato ad aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, che suggerisce un'infiltrazione maligna del parenchima epatico (cfr epatocarcinoma).

Fosfatasi alcalina

La fosfatasi alcalina (ALP) comprende un gruppo di enzimi presente in diversi tessuti compresi il fegato, l'osso, l'intestino, i reni, la placenta, i leucociti e diverse neoplasie. I ruoli fisiologici dei diversi enzimi dell'ALP non sono chiari, ma la loro produzione tende ad aumentare nei tessuti sottoposti a una stimolazione metabolica. Pertanto l'attività sierica dell'ALP durante l'adolescenza è fino a tre volte più alta di quella degli adulti per la rapida crescita ossea; l'ALP aumenta anche nella fase avanzata della gravidanza per la crescita placentare e il metabolismo.L'osso e il fegato sono la maggior fonte di ALP sierica, benché persone di gruppo sanguigno 0 o B possano avere un aumentato livello sierico di ALP secondario a una produzione intestinale, soprattutto dopo un pasto grasso. Questa possibilità fornisce il razionale per eseguire le determinazioni dell'ALP a digiuno. Anche pazienti con insufficienza renale cronica possono avere incrementi dell’isoforma intestinale dell'ALP; inoltre i livelli sierici di ALP raramente possono essere aumentati su base genetica in assenza di una chiara malattia di fegato.  L'ALP epatica è normalmente presente nel dominio apicale (per esempio, canalicolare) della membrana plasmatica dell'epatocita e nel dominio luminale dell'epitelio dei dotti biliari. Nell'ambito delle epatopatie l'aumento dell'ALP deriva più da un aumento della sintesi e del rilascio dell'enzima nel siero che da un'alterata secrezione biliare. Gli acidi biliari, trattenuti nelle malattie epatiche colestatiche, possono solubilizzare la membrana plasmatica dell'epatocita e facilitare il rilascio di ALP. Poiché l'aumento dell'ALP sierica è secondario alla sintesi di nuovo enzima, l'ALP non aumenta uno o due giorni dopo un'ostruzione biliare acuta. Inoltre, poiché l'emivita dell'ALP sierica è di circa 1 settimana, il livello nel siero Per gentile concessione della dott.ssa A.M. Manfrè, paziente itterico  con drenaggio percutaneo dell'albero epatico,può rimanere elevato per diversi giorni dopo la risoluzione di un'ostruzione biliare. Livelli di ALP fino a 3 volte i valori normali sono poco specifici e si osservano in diverse epatopatie. Incrementi significativi dell'ALP si osservano soprattutto nelle malattie epatiche infiltrati ve (per esempio, tumori primitivi o metastatici) o nelle ostruzioni biliari; sia intraepatiche (per esempio, cirrosi biliare primitiva, CBP) sia extraepatiche. L'incremento dell'ALP sierica con infiltrazione epatica probabilmente è secondario alla compressione dei piccoli dotti biliari intraepatici. È importante sottolineare che nell'ostruzione focale dei dotti intraepatici secondaria a un tumore i livelli di ALP possono essere elevati, mentre i livelli di bilirubina sierica sono caratteristicamente normali. Benché sensibile l'ALP sierica può essere occasionalmente normale nonostante la presenza di una grossa metastasi epatica o raramente nonostante una documentata ostruzione dei dotti principali. Il valore di ALP non può essere utilizzato per distinguere con certezza un'ostruzione duttale intra- ed extraepatica o un'infiltrazione epatica. Per esempio, livelli sovrapponibili possono essere presenti in metastasi epatiche localizzate in zone strategiche, coledocolitiasi ostruttiva e CBP. Raramente il livello di ALP può essere aumentato nel corso di una patologia tumorale, senza un riconoscibile coinvolgimento epatico o osseo. Questo cosiddetto "Regan isoenzima" è biochimicamente distinto dall'ALP epatica ed è stato identificato in associazione a diversi tipi di cancro (per esempio, neoplasie del polmone). Un'altra spiegazione per l'aumento dell'ALP sierica in un paziente affetto da cancro è la presenza di un'epatite aspecifica riportata in associazione con la malattia di Hodgkin e nel carcinoma a cellule renali senza un chiaro coinvolgimento epatico. L'incremento dell'ALP si osserva comunemente nell'epatopatia neonatale da varie cause.

5'-Nucleotidasi

La 5'-nucleotidasi (5'-NT) è presente in numerosi tessuti compresi il fegato, il miocardio, il cervello, i vasi sanguigni e il pancreas. Nonostante questa ampia distribuzione tissutale, incrementi significativi dei livelli plasmatici di 5'-NT si osservano quasi esclusivamente nelle epatopatie. Nel fegato questo enzima è localizzato sia negli epatociti sinusoidali sia nelle membrane plasmatiche canalicolari. L'enzima ha una sensibilità sovrapponibile a quella dell'ALP nell'identificare un'ostruzione biliare, un'infiltrazione epatica o un quadro di colestasi ma può mostrare cinetiche differenti sia da quelle dell'ALP sia da quella della GGT, in quanto aumenta molti giorni dopo la legatura sperimentale del dotto biliare. Pertanto la 5'-NT può essere occasionalmente normale in presenza di aumenti acuti degli altri due enzimi e può essere meno utile della GGT come test per confermare l'origine epatica di aumentati livelli di ALP.

Bilirubina

La bilirubina è un anione organico che deriva principalmente dal catabolismo dell'emoglobina. Il metabolismo, la misurazione della bilirubina e l'approccio diagnostico al paziente sono descritti in dettaglio in altro capitolo e in questo paragrafo saranno discussi soltanto brevemente. La bilirubina sierica è costituita da due forme principali, una idrosolubile, coniugata, definita frazione "diretta" e una liposolubile, non coniugata, definita frazione "indiretta". La bilirubina plasmatica normalmente presenta una concentrazione inferiore a 1 mg/dl (18 μmol/l). Il livello sierico di bilirubina è rappresentato in condizioni di normalità quasi interamente da bilirubina non coniugata, quando è misurato con tecniche sensibili, e riflette un equilibrio tra i tassi di produzione e di escrezione epatobiliare. La produzione di bilirubina è accelerata in caso di emolisi, eritropoiesi inefficace, riassorbimento di un ematoma o, raramente, danno muscolare; in tutti questi casi si osserva un'iperbilirubinemia non coniugata. In caso di alterazione dell'escrezione biliare, come si osserva nelle patologie del parenchima epatico o nell'ostruzione dell'albero biliare, si verifica caratteristicamente un aumento della bilirubina coniugata. La bilirubina nelle urine è sempre nella forma coniugata ed è pertanto indicativa di patologia epatobiliare, poiché la forma non coniugata è legata all'albumina e non viene filtrata dai glomeruli normali.

IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA

 L'iperbilirubinemia non coniugata (per esempio, frazione della bilirubina indiretta superiore all'85% della bilirubina plasmatica totale) deriva sia da un'aumentata produzione di bilirubina che da difetti congeniti o acquisiti della captazione epatica e della coniugazione. La diagnosi di emolisi si fonda su un'attenta anamnesi (per esempio, storia di anemia, emotrasfusioni recenti, assunzione di farmaci) e su semplici test di screening (per esempio, l'emocromo completo, uno striscio di sangue periferico, la conta dei reticolociti, la LDH e l'aptoglobina). Se questi test di screening suggeriscono la diagnosi di emolisi, si può procedere alla ricerca della causa specifica mediante indagini più specializzate (per esempio, il test di Coombs, il dosaggio della glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD], l'elettroforesi dell'emoglobina). È importante notare che, in presenza di una normale funzione epatica, un'emolisi cronica può non manifestarsi con un aumento persistente della bilirubina plasmatica a concentrazioni superiori a 5 mg/dl.

IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA

L'iperbilirubinemia coniugata (per esempio, frazione della bilirubina diretta superiore al 50% della bilirubina plasmatica totale) si verifica in conseguenza di deficit congeniti o acquisiti dell'escrezione epatica, passaggio limitante la velocità del metabolismo della bilirubina, e del conseguente reflusso di bilirubina coniugata dagli epatociti nel plasma. Sebbene la misurazione della frazione coniugata non sia affidabile nel distinguere l'ostruzione biliare dalla patologia epatica parenchimale, l'entità dell'aumento della bilirubina può essere utile ai fini prognostici nell'epatite alcolica, nella cirrosi biliare primitiva e nell'insufficienza epatica fulminante. Poiché la bilirubina coniugata viene clearata dal rene, le concentrazioni plasmatiche della bilirubina raramente superano i 30 mg/dl in assenza di emolisi o insufficienza renale.

Una frazione di bilirubina coniugata circolante rilevata in un quadro di colestasi di lunga durata (la frazione delta) è strettamente legata all'albumina e pertanto non compare nelle urine ma reagisce direttamente con il diazo reagente usato per la misurazione della bilirubina. Questo fenomeno può spiegare l'occasionale paradosso del paziente con una patologia del parenchima epatico che presenta un modesto incremento dei livelli di bilirubina diretta ma bilirubinuria di lieve entità o del tutto assente, come la tendenza della bilirubinuria a scomparire prima dell'iperbilirubinemia nei pazienti con epatopatia in fase di risoluzione. Ciò può anche contribuire alla tendenza dell'iperbilirubinemia a risolversi più lentamente rispetto agli altri indici biochimici di danno epatico.

Acidi biliari

Gli acidi biliari sono anioni organici sintetizzati dal colesterolo esclusivamente nel fegato. Sebbene diversi studi suggeriscano che la misurazione della concentrazione plasmatica degli acidi biliari rappresenti un indice sensibile di patologia epatica, vi sono poche evidenze che la loro determinazione offra un qualche ulteriore vantaggio rispetto ai convenzionali test biochimici per la diagnosi precoce di epatopatia. Inoltre è incerta l'utilità della misurazione degli acidi biliari plasmatici nello stabilire la prognosi in caso di epatopatia acuta o cronica e pertanto la loro misurazione non è molto diffusa.

 cfr  indice di epatologia