Infezioni emergenti in medicina: i miceti

 

Alcune specie fungine presenti in natura possono essere patogene per l'uomo, causando la comparsa di infezioni relativamente comuni che possono essere divise in due gruppi principali superficiali (cutanee e mucose) e profonde (o invasive Queste ultime rappresentano un problema emergente nel pazienti critici e nei soggetti immunodepressi, popolazioni in continuo aumento nei Paesi industrializzati. e sono gravate da un'elevata morbilità e mortalità. Candida spp. ed Aspergillus spp. sono gli agenti eziologici fungini più frequenti, rappresentando rispettivamente il 70-90% ed il 10-20% di tutte le infezioni fungine invasive Negli Usa, l'incidenza di sepsi fungina è aumentata di 3 volte tra il 1979 ed il 2000; inoltre, la Candidiasi invasiva e l'Aspergillosi sono associate ad una notevole morbilità e ad un'elevata mortalità (rispettivamente 40-60% e 60-90%), oltre che ad un aumento della degenza ospedaliera e dei costi a carico dei Servizio Sanitario .

 

Diversi fattori di rischio predispongono i pazienti a contrarre le infezioni fungine invasive I pazienti degenti in terapia intensiva, prematuri, portatori di cateteri vascolari o urinari, con alterazioni dell'immunità celluio-mediata, sottoposti a terapie antibiotiche ad ampio spettro, ad interventi chirurgici o ad emodialisi sono a rischio di contrarre un'infezione ematica da Candida spp, soprattutto C. albicans anche se stanno recentemente emergendo altre specie più difficili da gestire sul piano terapeutico (C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis (1). Nei soggetti fortemente neutropenici e sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche sono più frequenti le infezioni causate da funghi filamentosi ambientali, soprattutto Aspergillus spp. Nella gestione di queste patologie infettive, la diagnosi precoce e la rapida somministrazione di una terapia antifungina adeguata sono elementi essenziali per ridurre la morbilità e soprattutto la mortalità. Le definizioni standard di infezioni fungine invasive. sviluppate per facilitare l'identificazione di gruppi di pazienti con questo tipo di patologia soprattutto a scopo di ricerca e pubblicate nel 2002 dall'European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Funga] Infections Cooperative Group (DOTTO) and the National Institute of Alleregy and lnfectious Diseases Mycoses Study Group (MSG) sono state aggiornate recentemente nel 2008 (2). In base a queste definizioni. sono stati identificati 3 gruppi di infezioni:
Certa. Un'infezione fungina invasiva viene definita come certa solo nel caso in cui è possibile dimostrare la presenza di un agente fungino nei tessuti analizzati, indipendentemente dalle caratteristiche dei paziente e della sintornatologia clinica. L'identificazione dei ceppo fungino è possibile tramite esame istopatologico, citopatologico o microscopico diretto dei campione prelevato dal paziente, coltura dei materiale infetto prelevato in maniera sterile dal sito di infezione o dei sangue (in caso di sospetto di invasione ematica dei patogeno; l'identificazione di Aspergillus spp. dall'emocoltura rappresenta sempre una contaminazione).
Probabile. L'infezione fungina invasiva probabile richiede la presenza di un fattore predisponente dell'ospite, di un criterio clinico e di un criterio microbiologico
Possibile I casi di infezione fungina invasiva caratterizzati da fattore predisponente dell'ospite e di un criterio clinico, ma senza un criterio microbiologico definiti come possibili
 

Criteri per la definizione dì ìnfezíone fungina invasiva probabile

Fattori predisponenti dell'ospite:
-Recente storia di neutropenia (< 500 neutrifili/mm3) correlata temporalmente all'esordio dell'infezione fungina
-Trapianto allogenico di cellule staminali
-Somministrazione prolungata di corticosteroidi (0,3 mg/kg/die di prednisone equivalente > 3 settimane)
-Trattamento con farmaci immunosoppressori (ciclosporina, TNF bloccanti, anticorpi monoclonali, analoghi dei nucleosidi) nei 90 giorni precedenti
-Grave stato di immunodeficienza ereditaria
 

Criteri clinici correlati all’infezione

Aspergillus nigerInfezioni delle basse vie respiratorie:
uno dei 3 seguenti segni alla tomogratia computerizzata (TC): lesioni dense e circoscritte con o senza alone, segni di livello aereo, cavità
Tracheobronchite: ulcerazione, nodulo, pseudomembrana, placca o escara all'osservazione broncoscopica
Infezione sino-nasale: RX per sinusite + uno dei 3 seguenti: dolore acuto localizzato, ulcera nasale con escara nera, estensione ad altre zone contigue
Infezione sistema nervoso centrale (SNC), uno dei 2 seguenti: lesioni focali o coinvolgimento meningeo alla risonanza magnetica (RM) o alla TC
Forma disseminata: uno dei 2 seguenti dopo un episodio di candidemia nelle 2 settimane precedenti: piccoli ascessi epatici o splenici essudati progressivi della retina all'esame oftalmologico
 

Criteri microbiologici

Test diretto: citologia, microscopia diretta o coltura, Presenza di elementi fungini nei materiali esaminati o isolamento colturale di un ceppo fungino
Test indiretti (rilevazione di un antigene o di un elemento della parete fungina) Aspergillosi antigene per il galattomannano nei liquidi biologici (plasma, siero, liquido di lavaggio broncoalveolare o fluido cerebrospinale). Malattie fungine invasive (tranne criptococcosi e zigomicosi): Beta-D-glucano nel siero
 

DEFINIZIONE, EPIDEMIOLOGIA E ASPETTI MICROBIOLOGICI DELL'ASPERGILLOSI

Le specie di Aspergillus stanno emergendo negli ultimi anni come agenti eziologici importanti di infezioni fungine invasive e potenzialmente letali nei pazienti immunocompromessi m unocom promessi, in particolare in quelli neutropenici. nei soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo (cellule staminali emopoietiche) o di organo solido soprattutto nei casi gravi di -graft-versus-host disease"), nei pazienti in terapia immunosoopressiva corticosteroidi ad alte dosi. agenti citotossici ed anticorpi monocionali) e ne, pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica.
 

Definizione

Le forme patologiche causate da Aspergillus spp. e definite Aspergillosi vengono suddivise classicamente in invasive. saprofitiche o allergiche
• Invasive. Le infezioni invasive da Aspergillus spp. comprendono quelle a carico dell'apparato polmonare e dei seni paranasali (trasmissione per via aerea) e della cute (invasione diretta tramite soluzioni di continuo). Altri organi e tessuti (SNC, sistema cardiovascolare) vengono coinvolti in seguito a disseminazione ematogena o estensione diretta dell'infezione da foci contigui.
• Saprofitiche. Otomicosi da Aspergillus e Aspergilloma polmonare.
• Allergiche. Sinusite allergica da Aspergillus e Asperglilosi allergica polmonare.
Ricalcando i criteri classificativi prima esposti per la definizione di infezione fungina invasiva, elaborati dall'EORTC e dal MSG, anche la diagnosi di Aspergillosi può essere classificata come:
• Certa: documentazione istopatologica di infezione e risultato positivo della coltura di un campione patologico prelevato da un sito normalmente sterile;
• Probabile: soddisfacimento dei criteri relativi all'ospite (neutropenia, febbre persistente, segni e sintomi di "graft-versus-host disease" uso di corticosteroidi), clinici (sintomi, segni ed evidenze radiologiche) e microbiologici (coltura positiva di espettorato/liquido di lavaggio broncoalveolare, esame citologico/microscopico diretto sui campioni infetti, positività dell'antigene per il galattomannano o per il B-D-glucano nei liquidi biologici - plasma, siero, liquido di lavaggio broncoalveolare o fluido cerebrospinale) .
Con Aspergillosi invasiva si intende un'infezione con diagnosi certa o probabile, che richiede generalmente l'identificazione dei patogeno fungino a meno che si verifichi il caso di un'infezione probabile con la positività di un metodo microbiologico surrogato non colturale (ad esempio, test dei galattomannano o dei P-D-glucano con evidenze TC radiologicamente compatibili) in un soggetto immunocompromesso con sintomi clinici di infezione compatibili
 

Epidemiologia

Aspergillus spp. è un organismo ubiquitario, diffusamente presente nell'ambiente esterno a livello mondiale la sua nicchia ecologica primaria è probabilmente il materiale vegetale in decomposizione. Sembra adattarsi ad una vasta serie di condizioni ambientali: possibili fonti di contaminazione nosocomiali vengono ritenute le condutture dell'aria i lavori di ristrutturazione di edifici ed altre importanti modificazioni ambientali. L'Aspergillosi invasiva rappresenta la seconda forma micotica profonda in termini di fre quenza (10-20% di tutti i casi) dopo la Candidosi e si verifica soprattutto nei pazienti con maligne sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo ed in quelli con trapianto di organo solido (cuore, polmone o cuore/polmone). Oltre che in questi pazienti immunocompromessi, in cui si osserva la più elevata incidenza di mortalità (60-90%), l'Aspergillos invasiva può manifestarsi anche in pazienti critici trattati con corticosteroidi per patologie croniche polmonari, compresi i soggetti ricoverati in Terapia Intensiva e sottoposti a ventilazione meccanica Il sito più frequentemente coinvolto in caso di Aspergillosì invasiva è quello polmonare (circa 80-90%); altre manifestazioni classiche anche se meno frequenti, sono la sinusite, le infezioni dei Sistema Nervoso Centrale e l'infezione disseminata a coinvolgimento multiplo
 

Aspetti microbioiogici

Aspergillus è un micete (muffa) di tipo filamentoso a crescita rapida, con ife settate e caratteristici conidi asessuali. Fra le numerose specie esistenti, quelle che sono più comunemente causa di infezione nell'uomo sono A. fumigatus (più dei 90% dei casi), A. fiavus (circa il 10%), A. terreus (circa il 2%), A. níger (circa il 2%) e A. nidulans " 1 %), Comunque, recentemente è stato osservato uno shift epidemiologico delle infezioni da Aspergillus, con un aumento di specie non-fumígatus (1). A. terreus frequente responsabile di infezioni che si sviluppano a livello nosocomiale e clinicamente resistente all'amfotericina B, sta sviluppando un certo grado di resistenza nei confronti di diversi farmaci antifungini (1,3). A. niger è il principale responsabile delle otomicosi, mentre A. fiavus prevale nelle sinusiti.  L'infezione viene contratta generalmente per via respiratoria: le spore aspergillari hanno dimensioni di 2,5-3 microm e possono raggiungere gli alveoli polmonari dove, in caso di inadeguata risposta immunitaria, possono replicarsi attivamente ed invadere gli alveoli e successivamente i vasi ematici, da cui possono diffondersi a diversi altri organi ed apparati. Una caratteristica peculiare di Aspergillus spp. è l'elevata capacità di provocare una necrosi ed un'infiammazione tissutale, potendo quindi causare la rottura di vasi ematici anche di grosse dimensioni. Inoltre, molte specie di Aspergillus sono in grado di produrre metaboliti potenzialmente tossici, come aflatossine, ocratossine e gliotossine, che contribuirebbero ad aumentare lo stato immunosoppressivo (mediante inibizione della fagocitosi ed aumento dell'apoptosi) e facilitare il processo invasivo.
Gli aspergilli possono talvolta localizzarsi nelle alte vie respiratorie, ed in particolare nei seni paranasali. Nei soggetti immunocompromessi questa forma è spesso grave, con invasione vascolare, necrosi tissutale e possibile disseminazione.
 

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