Eziologia e fisiopatologia dell'insufficienza renale acuta nefrotossica

appunti del dott. Claudio Italiano
Con questo termine, ormai diffusamente accettato ma i cui sinonimi (oligofrenia, frenastenia, ipofrenia, ecc.) vengono tuttora usati nella pratica clinica, si definisce uno stato più o meno marcato di deficit psichico conseguente a cause che abbiano agito prima della nascita o durante il periodo di più intenso sviluppo psicosomatico. La NTA nefrotossica può essere una complicanza dell'esposizione a molti agenti farmacologici strutturalmente diversi. Per la maggior parte delle sostanze nefrotossiche, l'incidenza dell'IRA è aumentata negli anziani o nei pazienti con malattia renale cronica preesistente, ipovolemia vera o "effettiva" o concomitante esposizione all'azione di altre sostanze tossiche. I mezzi di contrasto, la ciclosporina e il tacrolimus (FK506) causano danno renale inducendo vasocostrizione intrarenale. Conseguentemente, la NTA associata all'assunzione di queste sostanze è caratterizzata da una brusca caduta del flusso ematico renale e della GFR, da modeste alterazioni del sedimento urinario e da una bassa frazione di escrezione del sodio (vedi oltre).

 
Nei casi più gravi può esservi evidenza clinica o anatomopatologica di necrosi delle cellule tubulari. È anche stato ipotizzato che la nefropatia da mezzo di contrasto possa essere causata dalla formazione di specie reattive dell'ossigeno, che eserciterebbero la loro azione tossica direttamente sulle cellule epiteliali tubulari. La nefropatia da mezzo di contrasto si presenta classicamente con un incremento acuto (entro 24-48 ore) macapsula di Bowman ed anse glomerulari reversibile (con un picco a 3-5 giorni dall'esordio e la risoluzione entro una settimana) dell'azotemia e della creatinina sierica. La nefropatia da mezzo di contrasto è più comune nei pazienti con nefropatia cronica preesistente, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia o mieloma multiplo. Anche il tipo di mezzo di contrasto (a bassa osmolarità piuttosto che isoosmolare) e  le dosi influiscono sulla possibilità di insorgenza di un danno renale. I farmaci antineoplastici e antibiotici causano tipicamente NTA per via della loro tossicità diretta sulle cellule epiteliali tubulari e/o inducendo un'ostruzione intratubulare. L'IRA complica il decorso clinico nel 10-30% dei pazienti cui vengono somministrati antibiotici aminogiicosidi. Gli aminoglicosidi si accumulano nelle cellule epiteliali tubulari renali determinando un danno cellulare da stress ossidativo. L'IRA insorge di solito dopo parecchi giorni di terapia aminoglicosidica e il danno può localizzarsi sia nel tubulo distale sia in quello prossimale. Il danno al tubulo distale può risultare in una riduzione della capacità di concentrazione. L'amfotericina B porta a IRA attraverso un meccanismo dose-dipendente caratterizzato da vasocostrizione intrarenale  tossicità diretta a carico dell'epitelio del tubulo prossimale. Formulazioni piii recenti (liposomiali) di amfotericina B possono essere meno nefrotossiche. L'aciclovir può precipitare nei tubuli renali e può causare insufficienza renale acuta. Il foscarnet e la pentamidina sono antimicrobici che vengono prescritti meno comunemente, ma che sono altrettanto frequentemente associati a in sufficienza renale acuta.

Il cisplatino e il carboplatino, come gli aminoglicosidi, si accumulano nelle cellule del tubulo prossimale e, nel nell'arco di 7-10 giorni, portano a IRA tipicamente associata a perdita di potassio e magnesio. La somministrazione di ifosfamide può determinare cistite emorragica che si manifesta sia con ematuria sia con insufficienza renale acuta e cronica, spesso associata ad acidosi tubulare renale di tipo II (sindrome di Faticoni). Le nefrotossine endogene comprendono il calcio, la mioglobina, l'emoglobina, l'urato, l'ossalato e le catene leggere nel mieloma. L'ipercalcemia può compromettere la GFR, prevalentemente inducendo vasocostrizione intrarenale e deplezione di volume da perdita obbligata di acqua. Sia la rabdomiolisi sia ['emolisi possono indurre IRA. Cause comuni di rabdomiolisi possono essere trauma da schiacciamento, ischemia muscolare acuta, crisi convulsive prolungate, esercizio muscolare eccessivo, colpo di calore o ipertermia maligna e malattie infettive o metaboliche (per es., ipofosfatemia e ipotiroidismo grave). L'IRA dovuta a emolisi è relativamente rara e può essere osservata in seguito a reazioni trasfusionali. È stato postulato che la mioglobina e l'emoglobina determinino stress ossidativo intrarenale, danneggiando così le cellule epiteliali tubulari e portando alla formazione di cilindri intratubulari. L'emoglobina libera e la mioglobina sono, inoltre, potenti inibitori dell'attività biologica dell'ossido nitrico e possono scatenare vasocostrizione intrarenale e ischemia. L'ipovolemia o l'acidosi possono ulteriormente promuovere la formazione intratubularc di cilindri. I cilindri intratubulari costituiti da catene leggere immunoglobuliniche e altre proteine (compresa la proteina di Tamm-Horsfall prodotta dalle cellule del tratto spesso ascendente) portano a IRA nei pazienti con mieloma multiplo (nefropatia da mieloma). Le catene leggere sono inoltre direttamente tossiche per le cellule epiteliali tubulari. L'ostruzione intratubulare è una causa importante di IRA in pazienti con iperuricosuria o iperossaluria severe. La nefropatia acuta da acido urico può complicare il trattamento di alcuni disordini linfoproliferativi o mielo-proliferativi (per es., il linfoma di Burkitt e la leucemia mielogena acuta), specialmente dopo la somministrazione di farmaci chemioterapici che inducono lisi cellulare ("sindrome da lisi tumorale"). Anatomia patologia della necrosi tubulare acuta nefrotossica e ischemica Le caratteristiche anatomopatologiche classiche della NTA ischemica comprendono la necrosi irregolare e focale dell'epitelio tubulare associata al distacco di cellule dalla membrana basale e l'ostruzione del lume tubulare da parte di cilindri composti da cellule epiteliali intatte o degenerate, proteina di Tamm-Horsfall e pigmento. Nei vasa recta è frequentemente osservabile l'accumulo di leucociti; tuttavia, la morfologia glomerulare e l'albero vascolare renale restano tipicamente intatti. La necrosi di solito colpisce maggiormente il segmento S. dei tubuli prossimali, ma può anche essere presente nel tratto spesso ascendente midollare dell'ansa di Henle. Nell'IRA nefrotossica le modificazioni morfologiche sono tendenzialmente più evidenti nelle porzioni convoluta e retta dei tubuli prossimali, mentre la necrosi cellulare è meno marcata rispetto alla NTA ischemica. Altre cause di insufficienza renale acuta intrinseca di fatto, ogni agente farmacologico può scatenare una nefrite interstiziale allergica, caratterizzata da infiltrazione degli spazi tubulointerstiziali da parte di granulociti (tipicamente ma non invariabilmente eosinofili), macrofagi e/o linfociti e da edema Interstiziale. I farmaci più comunemente responsabili sono gli antibiotici (per es. penicilline, cefalosporine, chinolonici, sulfonamidi, rifampicina) e i FANS. Nei pazienti con aterosclerosi avanzata si può sviluppare IRA in seguito a interventi chirurgici o a indagini angiografiche sull'aorta o sulle arterie renali, dopo un trauma o, più raramente, spontaneamente (IRA ateroembolica). I cristalli di colesterolo possono embolizzare nel lume dei vasi renali, arrestarsi nelle arterie di piccolo e medio calibro e indurre nello spessore della loro parete una reazione fibrotica con formazione di cellule giganti, cui fa seguito il restringimento o l'ostruzione del lume vascolare.  L'IRA ateroembolica è spesso associata a ipocomplementemia ed eosinofiluria ed eosinofiluria ed è frequentemente irreversibile. Le glomerulonefriti acute sono malattie immuno-mediate caratterizzate da infiammazione e proliferazione glomerulare.

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