INSULINOMA

appunti del dott. Claudio Italiano

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Definizione

Si tratta di un tumore della Beta-cellula pancreatica (cfr beta ed alfa_cellule ) che determina crisi ipoglicemiche a digiuno, poiché la produzione di insulina, da parte del tumore, avviene a prescindere dai valori della glicemia, essendo svincolata da qualsivoglia controllo.   Esso interessa prevalentemente i maschi in età adulta fra la terza e la sesta decade di età, ma per fortuna la sua incidenza si attesta su valori di 1 su 250.000 persone. La quasi totalità delle manifestazioni rimane benigna.

 

Storia della medicina

Si deve a Wilder, nel 1927, la prima descrizione di insulinoma: si trattava di un paziente con grave ipoglicemia che fu operato da Mayo, il quale riscontrò al tavolo operatorio un tumore pancreatico a cellule insulari con metastasi epatiche. Quindi Whipple nel 1935 descrisse la tipica triade di sintomi associati con la sindrome:

TAC ADDOME, nella testa del pancreas si apprezza un Insulinoma (freccia)

TAC ADDOME, nella testa del pancreas si apprezza un Insulinoma (freccia)

(1) sintomi di shock insulinico con il digiuno,

(2) glicemia a digiuno inferiore alla metà del normale e

(3) regressione dei sintomi con infusione di glucosio.

L'impiego delle tecniche radioimmunologiche elaborate da Yalow e Berson per la determinazione dell'insulina fornì la conferma dell'iperinsulinemia nei pazienti con questa sindrome. Nel 1967 Steiner e Oyer poterono dimostrare che gli insulinomi umani erano capaci di sintetizzare un precursore dell'insulina (proinsulina) che veniva successivamente convertito in insulina.

 

Nozioni di istologia

Gli insulinomi sono generalmente tumori benigni solitari (70-80 per cento), sebbene un numero importante di essi (10 per cento) possa presentarsi come adenomi benigni multipli o come iperplasia diffusa delle cellule insulari. All'incirca il 10-15 per cento degli insulinomi sono maligni.

 

Clinica dell'insulinoma

 Le manifestazioni cliniche dell'insulinoma sono altamente variabili, in conseguenza della varietà delle manifestazioni dell'ipoglicemia. I sintomi più drammatici dell'ipoglicemia, come eccessiva sudorazione, pallore e tachicardia, associati ad eccessiva liberazione di catecolamine, sono spesso non rilevati nei pazienti con insulinoma perchè i loro livelli glicemici diminuiscono gradualmente con il prolungarsi del digiuno. Invece, i loro sintomi sono spesso sfumati e nascosti dalla tendenza dei pazienti a compensare la loro ipoglicemia aumentando l'introduzione di cibo. Le manifestazioni neuropsichiatriche dell'ipoglicemia. che vanno da lievi alterazioni della personalità a confusione, convulsioni e coma possono creare difficoltà nella diagnosi di insulinoma. Sintomi minori, come fame, affaticamento, nausea e vomito, senso di «testa vuota», parestesie e offuscamento visivo possono essere i soli ad essere denunciati. I sintomi più gravi hanno maggiore probabilità di presentarsi al mattino, dopo il digiuno notturno.

Test e diagnosi strumentale dell'insulinoma

Il test cardine per la diagnosi biochimica è la dimostrazione dell'ipoglicemia mediante test del digiuno protratto o delle 72 ore. Il paziente viene invitato a non alimentarsi per un massimo di 3 giorni e, qualora dovesse verificarsi una ipoglicemia, vengono dosati i livelli di insulina e C-peptide presenti nel sangue. Poiché nel paziente a digiuno non deve esserci insulina, ma ormoni contro insulari (cfr Il metabolismo dei glicidi ), qualora essi dovessero essere inappropriatamente elevati viene posta la diagnosi. Un glucosio plasmatico diminuito, definito come meno di 55 mg per di negli uomini e meno di 35 mg per di nelle donne, si trova nell'80 per cento dei pazienti con insulinoma dopo 24 ore di digiuno ed in oltre il 95 per cento dopo un digiuno di 48 ore seguito da esercizio fisico. L'accuratezza diagnostica dell'ipoglicemia a digiuno viene aumentata se i valori dell'insulina plasmatica ottenuti concomitantemente sono inappropriatamente elevati sopra 15 mU per litro. L'elaborazione di dosaggi radioimmunologici per la proinsulina e per il C-peptide, il corto peptide che viene staccato nel corso della trasformazione della proinsulina in insulina, ha grandemente facilitato la diagnosi degli insulinomi. La misurazione delle concentrazioni sieriche di C-peptide è utile per diagnosticare l’insulinoma nei pazienti che non manifestano ipoglicemia a digiuno. L'abbassamento artificiale della glicemia con l'iniezione di insulina in questi pazienti non sopprime la liberazione di insulina endogena. Il dosaggio del C-peptide, che viene prodotto in concentrazioni equimolari a quelle di insulina durante la scissione della proinsulina, fornisce una stima più accurata della funzione delle cellule beta. Un valore di proinsulina plasmatica superiore a 40 fmol per mi è virtualmente patognomonico. E’ interessante che i pazienti con insulinoma hanno elevati rapporti proinsulina/insulina, suggerendo che la malattia è accompagnata da una relativa compromissione della trasformazione del pro-ormone in ormone.

 

Diagnosi differenziale

La maggioranza delle condizione cliniche, come epatopatie, insufficienza surrenale, tumori non pancreatici, ipopituitarismo, che possono simulare la sindrome dell'insulinoma, vengono facilmente differenziate dall'insulinoma perchè non sono associate ad iperinsulinismo inappropriato. L'elevazione delle concentrazioni di proinsulina o di C-peptide aiuteranno a distinguere i pazienti con insulinoma da quelli che assumono insulina di nascosto. Il compito diagnostico più difficile è quello di identificare i pazienti che abusano di sulfoniluree per os.

Indagini strumentali

Per quanto riguarda l’individuazione della massa tumorale essendo essa molto piccola esami quali TAC o l'ecografia o la risonanza magnetica nucleare pancreatica, anche se in mani eccelse,  non riescono ad individuarla. Migliore sensibilità hanno metodiche quali l'arteriografia con test al calcio gluconato o l'ecografia eseguita per via endoscopica. Il chirurgo nella quasi totalità dei casi tramite palpazione o ecografia intraoperatoria individua gli insulinomi.

Terapia insulinoma

La resezione chirurgica è il trattamento di elezione dell'insulinoma, dato che nella larga maggioranza dei casi si tratta di tumori benigni solitari. Sono stati proposti numerosi test e procedimenti per aiutare nella localizzazione dei tumori. Sarebbero preferibili tecniche non invasive, come la tomografia assiale computerizzata o gli ultrasuoni, ma, sfortunatamente, la maggior parte degli insulinomi hanno un diametro inferiore ad 1 cm e sono perciò difficili da rivelare con questi metodi. L'arteriografia è stata utile nell'identificare alcuni insulinomi, ma questo procedimento ha dato luogo ad un'alta frequenza di risultati falsi positivi e falsi negativi. Fortunatamente, più del 90 per cento degli insulinomi possono esser palpati dal chirurgo alla laparotomia; la maggioranza degli altri procedimenti di localizzazione sono superflui. Una prova che si è dimostrata utile per il reintervento di alcuni pazienti con insulinomi i cui tumori non erano palpabili alla prima operazione, è la cateterizzazione selettiva della vena porta e della splenica per individuare le fonti della elevata insulina plasmatica.  Nei pazienti dovrebbe essere provata la terapia con diazossido, farmaco che è noto inibire la liberazione di insulina, in dosi di 100-600 mg al giorno. Se i sintomi vengono soddisfacentemente controllati il paziente può essere sottoposto a laparotomia senza ulteriori indagini, dato che la probabilità di identificare ed asportare una lesione resecabile è alta. Se non si riesce ad identificare alcuna lesione, il paziente può essere trattato senza rischio con diazossido sino a che venga attuato un secondo intervento, dopo che campioni di sangue portale, ottenuti selettivamente con approccio transepatico, abbiano dimostrato un alto valore di insulina corrispondente ad un segmento della ghiandola. Se non è possibile dominare i sintomi di ipoglicemia del paziente con diazossido, ci si dovrebbe impegnare perché la prima operazione sia definitiva, dosando i livelli di insulina nei campioni ottenuti selettivamente dalla vena porta al fine di localizzare il tumore prima della laparotomia. Se non si riesce ad identificare il tumore alla laparotomia, dovrebbe essere tentata una pancreatectomia distale alla cieca. Il paziente nel quale si trova una lesione non resecabile dovrebbe ricevere un trattamento sintomatico per l’ipoglicemia con diazossido od altri farmaci come la somatostatina, il propranololo, e la mitramicina, che sono stati riferiti essere efficaci. Sei su sette pazienti con insulinomi maligni nella casistica dello Eastern Cooperative Oncology Group hanno risposto favorevolmente alla chemioterapia con una combinazione di streptozotocina e 5-fluorouracile. Questi risultati danno qualche speranza per il trattamento dell’insulinoma

 

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