L’insulinoresistenza, l’anticamera del diabete mellito

 

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appunti del dott. Claudio Italiano

cfr anche insulinoresistenza 2

Per insulinoresistenza si intende la bassa sensibilità delle cellule periferiche all'azione dell'insulina, il che può portare ad eccessiva produzione di insulina, esaurimento della beta cellula ed, infine, a diabete mellito di tipo 2; per questa ragione, cioè per il problema della insulinoresistenza periferica, un pancreas è costretto a produrre grandi quantità di insulina per riuscire a fornire un adeguato segnale insulinico in periferia. Per  fare un esempio pratico è come se un paziente fosse sordo e che per consentirgli di ascoltare delle parole un altra persona impiegasse un megafono. Le cause possono essere ormonali (le più comuni), genetiche, o farmacologiche.

 

 

Cause ormonali.

 

L'insulina è un ormone polipeptidico che è indispensabile per l'assorbimento del glucosio all'interno delle cellule, esso si lega a un recettore proteico che si trova nella membrana cellulare, questo legame causa a sua volta tutta una serie di eventi metabolici (una via di trasduzione del segnale) che da ultimo, attraverso le proteina IRS, causa l'ingresso del glucosio all'interno della cellula ed il suo accumulo nel fegato.  Questo è l’organo di deposito del glucosio, che nelle prime ore del digiuno, cioè dalla 4-5° ora dal pasto, supplisce al fabbisogno di glucosio e tiene i livelli di glicemie elevati nel sangue, grazie all’azione di gluoconeogenesi (cfr glicidi).  Nel paziente, diabetico, invece, come appresso spiegato, il fegato continua a dismettere glucosio anche nel post-prandium, contribuendo alle pericolose impennate glicemiche del diabete. È importante sottolineare che i rapporti tra diabete e fegato sono complessi e, come già accennato, differenti a seconda del tempo di esordio del diabete rispetto all'epatopatia. Se vi è un elemento comune è l'insorgere di insulino-resistenza, cui possono poi associarsi, nel diabete cosiddetto "epatogeno", altri fattori quali l'alterata risposta delle cellule beta insulari e la ridotta clearance epatica dell'insulina. Va detto che molti ormoni (cortisolo e glucocorticoidi, ma anche GH, glucagone, adrenalina), antagonizzano l'azione insulinica, perché se questa non fosse limitata si andrebbe incontro ad un eccessivo assorbimento cellulare di glucosio, con conseguente ipoglicemia e morte (come accade ad esempio nei casi più gravi della sindrome di Addison). Questi ormoni antagonizzano l'azione insulina in vari modi, ad esempio i glucocorticoidi diminuiscono l'affinità dei recettori insulinici con l'insulina stessa abbassando quindi la capacità legante del'insulina con il suo recettore, in più inibiscono la sintesi della proteina IRS-I, il GH diminuisce il numero dei recettori insulinici. Ovviamente l'equilibrio di questi sostanze è indispensabile per una corretta azione insulinica, tuttavia quando gli ormoni che antagonizzano l'insulina sono in eccesso (come nel caso di malattie endocrine quali la sindrome di Cushing, l'acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma) si instaura l'insulinoresistenza.

Effetti metabolici dell'insulinoresistenza

È importante sottolineare che i rapporti tra diabete e fegato sono complessi e, come già accennato, differenti a seconda del tempo di esordio del diabete rispetto all'epatopatia. Se vi è un elemento comune è l'insorgere di insulino-resistenza, cui possono poi associarsi, nel diabete cosiddetto "epatogeno", altri fattori quali l'alterata risposta delle cellule beta insulari e la ridotta clearance epatica dell'insulina.  Sindrome metabolica e diabete di tipo 2, per la loro rilevanza epidemiologica, sono comunque i modelli patogenetici più studiati. In queste condizioni cliniche, l'insorgere di insulino-resistenza è in grado di generare una catena di eventi che conducono al danno epatico. L’nsulino-resistenza è una condizione metabolica a genesi polifattoriale conseguente a un alterato equilibrio tra fattori genetici e ambientali.   Nella sindrome metabolica e nel diabete mellito di tipo 2 il momento fenotipico cruciale è rappresentato dall'aumento della massa adiposa e dall'alterazione dell'espressione genica degli adipociti, con conseguente innesco di insulino-resistenza. Ciò induce un'aumentata lipolisi adipocitaria con incremento degli acidi grassi liberi circolanti (FFA) e del loro afflusso al fegato, cui consegue la maggiore produzione epatica di glucosio e un ridotto uptake del glucosio nel muscolo scheletrico (cfr metabolismo dei glicidi). Inoltre nel paziente con diabete mellito di tipo 2 viene meno l'effetto soppressivo dell'iperinsulinemia sulla gluconeogenesi e glicogenolisi epatiche, con la conseguenza che anziché ridursi la produzione di glucosio, questa si attua perfino nel post-prandium (cfr le pericolose glicemie post-prandiali). Infine l'iperinsulinemia induce una iperproduzione epatica di VLDL (Very Low Density Lipoprotein) e di apolipoproteina B con conseguente ipertrigliceridemia (cfr metabolismo dei lipidi). A ciò si accompagna frequentemente un ridotto livello di HDL (High density lipoprotein). Al complesso meccanismo regolatorio neuro-ormonale dell'omeostasi lipidica a livello adipocitario partecipano, oltre a ormoni regolatori, anche citochine di origine adipocitaria, le adipochine, quali leptina, adiponectina e resistina, neurotrasmettitori (noradrenalina ed angiotensina II) e citochine immunomodulatrici, quali TNFα e IL6.

Questo milieu biochimico, in condizioni di insulinoresistenza, è squilibrato in favore del TNFα, che ha azione pro infiammatoria. Ne deriva una cascata di reazioni infiammatorie rappresentate da:
· Disfunzione endoteliale
· Ipercoagulabilità
· Infiammazione
· Eterogenesi
· Fibrogenesi
· Crescita cellulare
 

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oppure cfr  indice di diabetologia