INSULINO-RESISTENZA E STEATOSI EPATICA

 

appunti del dott. Claudio Italiano

Cfr prima L’insulinoresistenza  

Insulina, glucosio e FFA, le cui concentrazioni sieriche sono aumentate a seguito dell'insulino-resistenza, rappresentano sia precursori biochimici che segnali metabolici a va­lenza steatogenica. Iperinsulinemia e iperglicemia attivano fattori trascrizionali a livello epatico, quali SREBP-lc (Sterni Regulator Element-Binding Protein  e ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein), che attivano enzimi finalizzati alla conversione dell'eccesso di glucosio in acidi grassi. Un terzo fattore di trascrizione attivato in corso di insuline-resistenza è il Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y (PPARy), implicato nella differenziazione degli adipociti e nell'accumulo di trigliceridi nel fegato con conseguente steatosi.

 
La steatosi stessa, una volta emersa come evento fenotipico, favori­sce la sintesi e la secrezione di TNFa mediante l'aumentata concentrazione intraepatica di FFA. Il TNFa interferisce con il signalling dell'insulina a livello recettoriale, inducendo insuline-resistenza "steatosi-associata" (epatica), evento biochimico che va ad associarsi all'insulino-resistenza "periferica" propria dell'obesità. Il risultato è un ulteriore accumulo intraepatico di grasso. Un ambito fisiopatologico particolarmente interessante è quello dei rapporti tra virus dell'epatite C e insulino-resistenza. Un recente studio ha dimostrato che pazienti con epatite cronica C lieve-moderata hanno significativa insulino-resistenza in confronto a controlli sani di pari età, BMI e attività fisica e che tale insulino-resistenza è principal­mente periferica con un contributo minimo da parte del fegato, contrariamente a quan­to segnalato sino ad ora.   

FIBROSI NELL’INSULINORESISTENZA

II fegato steatosico è sensibilizzato a un ulteriore danno. In questa fase gli FFA derivati dalla lipolisi adipocitaria inducono una serie di eventi proinfiammatori:
• produzione di radicali liberi dell'ossigeno (ROS), a causa della loro ossidazione (perossidazione), con conseguente danno mitocondriale, danno alla catena respirato­ria cellulare, ridotta disponibilità di adenosina trifosfato, sintesi di mediatori dell'infiammazione tra cui TNFa, TGFp, IL6, Fas ligando e deplezione dei normali sistemi antiossidanti presenti nel fegato;   
• attivazione diretta della via IKKβ/NF-kB (il fattore nucleare kB e il suo attivatore I kappa B kinase beta) negli epatociti, attraverso un meccanismo lisosomiale dipendente dalla catepsina B, con translocazione di Bax ai lisosomi, loro successiva de­stabilizzazione e rilascio di catepsina B nel citosol.

Ciò induce attivazione del NF-kB, attraverso IKKB e successivo incremento dell'espressione del TNFa e aumento della trascrizione genica di un ampio range di mediatori infiammatori, inclusi TNFa, IL6 e IL1 , nonché l'attivazione delle cellule di Kupffer. Inoltre, nel soggetto obeso, aumentati livelli circolanti di leptina e ridotti livelli di adiponectina possono contribuire alla progressione della steatosi a NASH. La leptina stimola il rilascio da parte degli epatociti di osteopontina, una citochina proinfiammatoria. D'altra parte, la produzione di adiponectina, un'adipochina antinfìammatoria, può essere soppressa daI TNFa rilasciato dai macrofagi del tessuto adiposo. Iperinsulinemia e iperglicemia in corso di insuline-resistenza possono stimolare la sintesi del Connettive Tissue Growth Factor (CTGF) nelle cellule stellate epatiche con conseguente trasformazione dallo stato di quiescenza al fenotipo attivato miofibroblastico, deposizione di proteine dalla matrice extracellulare e sviluppo di fibrosi epatica. Le cellule stellate epatiche possono poi essere stimolate direttamente sia dalla leptina che attraverso mediatori quali osteopontina, angiotensina II e noradrenalina.

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