IPERCALCEMIA

appunti del dott. Claudio Italiano         oppure  cfr indice di endocrinologia

Cfr prima Il calcio e la_vitamina_D   Il Paratormone  Calcio e Fosforo  calcitonina

Classificazione delle sindromi ipercalcemiche.

CAUSE FREQUENTI

Iperparatiroidismo primitivo

• Sporadico

• Familiare (sindrome da neoplasie endocrine multiple (MEN I e II A),

•  Ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH)

• Ipercalcemie neoplastiche

• Ipercalcemia osteolitica locale (LOH)

• Ipercalcemia neoplastica umorale (HHM)

• Ipercalcemia associata a linfomi

CAUSE RARE

• Ipercalcemie correlate al PTH

• Litio

• Feocromocitoma

• Sindrome di Verner-Morrison

• Ipercalcemie correlate alla vitamina D

• Intossicazione da vitamina D

• Sarcoidosi

• Crisi surrenalica

• Ipercalcemia idiopatica dell'infanzia

In corso di osteopatie ad alto turnover

• Ipertiroidismo

• Immobilizzazione

• Da farmaci

• Tiazidi

•  Vitamina A

•  Milk-alcali syndrome

• Estrogeni/Antiestrogeni

Si parla di ipercalcemia vera quando ad essere aumen­tata è la frazione ionizzata del calcio. Questa quo­ta, biologicamente attiva, rappresenta circa il 50% del calcio plasmatico totale, mentre la restante frazione è legata alle proteine sieriche, soprattutto all'albumina; normalmente solo una quantità trascu­rabile di calcio è trasportata dalle globuline. Tuttavia sono stati descritti alcuni casi di mieloma multiplo nei quali le paraproteine presentavano una elevata affinità di legame per il calcio: in questi pa­zienti erano presenti normali livelli sierici di calcio ionizzato, a fronte di una calcemia totale elevata.

Il calcio presente nel compartimento extracellu­lare è sottoposto ad un rigoroso controllo omeostatico, che regola il volume degli scambi tra spazio extracellulare da un lato e intestino, rene ed osso dall'altro. Lo scheletro contiene quasi il 99% del calcio corporeo totale ed il più delle volte, un'ipercalcemia è dovuta ad un'eccessiva rimozione di calcio dall'osso. Solo raramente è sostenuta da una diminuzione dell'escrezione renale o da un aumento dell'assorbimento intestinale di minerale.

La demolizione dell'osso è operata dagli osteoclasti, la cui attività è sottoposta ad un complesso mec­canismo di controllo, a cui prendono parte nume­rosi fattori (rimodellamento osseo). In condizioni patologiche alcuni di questi possono provocare un'eccessiva rimozione di minerale dallo scheletro minacciando un indesiderabile incremento dei livelli sierici di calcio

Come si difende l'organismo in queste condizio­ni? Fintanto che l'immissione di calcio in circolo è di modesta entità, il blocco dell'assorbimento inte­stinale e l'aumento dell'escrezione renale sono in grado di arginare lo sviluppo di un'ipercalcemia. Ma se la distruzione dello scheletro è massiva o i meccanismi di compenso sono in qualche modo com­promessi, l'ipercalcemia diviene inevitabile. Il "punto debole" di questo sistema di difesa è la limitata capacità dei reni nell‘allontanare il calcio in ecces­so. In teoria essi potrebbero eliminare un carico gior­naliero di circa 1 g, ma in pratica ciò si verifica solo eccezionalmente, in particolare se è in gioco un'ab­norme produzione di PTH o di sostanze ad attività PTH-simile. In queste condizioni il riassorbimento tubulare di calcio risulta addirittura potenziato. In­fine l'ipercalcemia di per sé altera profondamente la funzionalità renale e, se di lunga durata, può cau­sare nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi e danneggiare in maniera irreversibile il parenchima renale. La funzione tubulare è quella maggiormente compromessa; ne deriva un diabete insipido nefrogeno, una nefrite con perdita di sali e un'alterazione dell'equilibrio acido-base. Nelle ipercalcemie è comune il ri­lievo di un'alcalosi, mentre nell'iperparatiroidismo è la regola un'acidosi metabolica ipercloremica, di tipo prossimale, conseguente alla perdita di bicarbonati. Una nefropatia ostruttiva, conseguente a nefrolitiasi, può aggravare questi difetti funzionali e predisporre ad infezioni batteriche. Il quadro clinico va dal paziente asintomatico, in cui l'anomalia costituisce una sorpresa nel corso di un'analisi di routine, ai soggetti con crisi ipercalcemiche che giungono all'osservazione in coma. Tanto più i livelli di calcio sono elevati, più intensa è la sintomatologia e più rapida la progressione dei sintomi, in particolare quando l'ipercalcemia si sviluppa in maniera acuta.

A carico del SNC si va da alterazioni subdole della personalità allo sviluppo di una franca psicosi. Sono comuni depressione, anomalie del comportamento e compromissione della memoria; pure frequente una cefalea insistente di tipo gravativo, non sensibile ai comuni analgesici. La debolezza muscolare è la regola e può raggiungere gradi estremi, in particolare a carico dei muscoli prossimali degli arti, suggerendo la possibilità di una sclerosi laterale amiotrofica o di una distrofia muscolare. I riflessi osteotendinei sono ridotti e l'esame elettromiografico risulta costantemente alterato.

Gli ioni calcio esercitano un effetto inotropo positivo e riducono la frequenza cardiaca in maniera simile alla digitale, la cui somministrazione deve essere pertanto cauta; all'ECG l'accorciamento dell'intervallo Q-T si correla con il grado di ipercalcemia. Nelle ipercalcemie croniche, in particolare nell'iperparatiroidismo, lo sviluppo di un'insufficienza renale, con conseguente ritenzione di fosfati, può favorire il deposito tissutale di fosfato di calcio. Le calcificazioni possono interessare qualsiasi tessuto, come le valvole cardiache, le coronarie, il parenchima polmonare, le articolazioni (condrocalcinosi). Anche la cute, la cornea (cheratopatia a banda) e la congiuntiva possono essere coinvolte, il che causa un fastidiosissimo prurito. Il prodursi di calcificazioni nei dotti pancreatici sembra il meccanismo preminente delle pancreatiti acute in corso di ipercalcemia. È bene tenere a mente che una pancreatite può causare una riduzione del calcio a valori normali o anche bassi. Ciò nonostante in un paziente con pancreatite non deve mai essere trascurata la possibilità di un coesistente iperparatiroidismo.

Sindromi ipercalcemiche: quadro clinico

Sistema nervoso centrale

Cefalea, sonnolenza, stato letargico, coma,

Debolezza muscolare, ipotonia ed iporeflessia

 Disturbi del comportamento, psicosi

Alterazioni EEGgrafiche (aspecifiche)

Apparato urinario

Nefrolitiasi, nefrocalcinosi

Alterazioni tubulari:

diabete insipido nefrogeno

alcalosi metabolica (ipercalcemie non PTH-dipendenti)

acidosi metabolica ipercloremica (iperPTH) perdita di elettroliti (Na, K, Mg, Pi)

glicosuria,

aminoaciduria

Apparato gastroenterico

Anoressia, nausea, vomito, Stipsi

Ulcera peptica

 Pancreatite

Apparato cardiocircolatorio

Ipertensione arteriosa

 Turbe del ritmo cardiaco

 Aumento tossicità digitale

Calcificazioni ectopiche

Cornea (cheratopatia a banda)

 Congiuntiva (arrossamento, prurito)

Cute (prurito) Articolazioni (pseudogotta)

Dotti pancreatici (pancreatite)

Qualsiasi altro organo

La nausea, il vomito e la stipsi sono invece i sin­tomi più classici a carico del tubo gastroenterico; l'ulcera duodenale si riscontra nel 20% dei pazien­ti: l'incremento della secrezione acida dello stoma­co è promosso dal calcio sia con meccanismo diretto sia tramite la stimolazione della gastrina. Non va dimenticato che un iperparatiroidismo può far par­te di una MEN I: nei pazienti con ulcere multiple e livelli molto elevati di gastrina deve essere sospettato una sindrome di Zollinger-Ellison e incentivata la ricerca di un gastrinoma o di un'iperplasia in­sulare diffusa. In una notevole percentuale di pazienti si sviluppa ipertensione arteriosa: l'eccesso di ioni calcio attiva direttamente l'interazione tra actina e miosina delle fibrocellule muscolari lisce dei vasi; in più, es­si stimolano il rilascio di catecolamine ed incremen­tano l'attività reninica plasmatica. Alterazioni ematologiche possono verificarsi nelle forme neoplastiche e nell’iperparatiroidismo primitivo.

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